Аутоиммунная природа шизофрении. Часть1 (для врачей)

Хочу предложить вашему вниманию реферат, посвященный патогенезу шизофрении, биохимическим и иммунным изменениям в организме больных. Современные представления о шизофрении, к сожалению, замкнулись на нейромедиаторах и генетической детерминации этого заболевания. Но важно понять, что нейромедиаторы не могут передвигаться в мозгу сами по себе и их неправильное действие должно что-то обусловливать. Изолированная генетика   тоже мало что дает практическому врачу. А изложенные мной научные факты помогут заполнить слепое пятно между генами и нейромедиаторами.   Надеюсь это поможет моим коллегам в диагностике и лечении этого непростого заболевания.

       Идеи о возможном участии иммунологических механизмов в возникновении психических болезней высказывались еще В.Селецким в 1903г.

К 1922 году впервые был поставлен вопрос о относительно возможной циркуляции в крови больных  с кататоническим синдромом «мозгового» антигена.

     Систематическе исследования этого вопроса начаты в 1937 г. Leman-Facius показал, что в ликворе и сыворотке крови больных шизофренией обнаруживаются антитела к тканям нервной системы. В том же году Scheid   была доказана пониженная стойкость эритроцитов крови больных в состоянии фибрильного приступа и признаки гемолитического синдрома.

 Е.К.Краснушкин и П.Е.Снесарев в свое время высказали предположение об участии нейроаллергических механизмов в патогенезе шизофрении и других психозов.

 Еще в 50х-60х годах 20 века различными исследователями было продемонстрированно, что сыворотка больных шизофренией вызывает различные эффекты от торможения роста растительных объектов до нарушения сложных форм поведения животных.

       Исследования Frohman и показали, что инкубация сыворотки больных с куриными эритроцитами вызывает нарушение их метаболизма, и что сыворотка обладает способностью повышать в эритроцитах содержание молочной кислоты и понижать содержание пировиноградной кислоты, образующихся из добавленной глюкозы.  

      Так же выявлено, что из культур наиболее чувствительными к действию сыворотки больных шизофренией оказались фибробласты куриных эмбрионов и клетки астроцитомы человека. Происходили изменения формы клеток фибробластов, затем общее разрежение монослоя ткани, цитолиз, и полное расплавления ткани с оставшимися трабекулами, соединяющими небольшие скопления отдельных клеточных элементов.

      В специальной серии экспериментов было установлено, что сыворотка больных шизофренией, внесенная в линии клеточных культур Нер-2 и НеLа, оказывала антимитотическое действие на размножающиеся клетки. Сыворотка крови здоровых наоборот несколько стимулировала митотическую активность.

     Введение сыворотки больных достоверно задерживала прирост веса новорожденных мышей. При этом диапазон тормозящего действия на процессы развития оказался достаточно широк и имел универсальный характер.

    В 1963г были начаты нейробиологические исследования патогенеза шизофрении в лаборатории общей патофизиологии Института Психиатрии АМН СССР. Результаты которых изложены в руководствах «Шизофрения. Клиника и патогенез» и «Шизофрения. Мультидисциплинарное исследование» под редакцией А.В. Снежневского.

 Выявлено, что у больных разными формами шизофрении биологические жидкости имеют ряд особенностей, которые можно разделить на три группы:

• Мембранотропные эффекты, связанные с биологически активным фактором сыворотки крови.
• Тормозящее действие биологических жидкостей больных на развитие биологических процессов и систем как in vitro так и in vivo
• Иммунологические сдвиги

I. МЕМБРАНОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1) Экспериментально доказано, что стойкость эритроцитов больных шизофренией достоверно отличается от контрольной группы. Минимальные изменения обнаружены у больных с периодическим типом течения.   Средние изменения  - у больных ядерной формой. Выраженные – у больных параноидной формой.

     В целом этот признак можно считать достаточно характерным и отличающим больных шизофренией от группы психически здоровых лиц. Но изменения скрытые и выявляются лишь при определенных нагрузках.

Эти данные свидетельствуют о повышении проницаемости мембран эритроцитов у больных шизофренией. Схожие изменения обнаружены у больных МДП

 2) В серии экспериментов выявлено, что сыворотка больных шизофренией вызывает выраженный гемолиз куриных эритроцитов и этот гемолиз достоверно отличался от такового у здоровых. Гемолитическая активность сыворотки выше при непрерывном и периодическими формами течения. У больных с ядерно формой в 2 раза превышает значения больных с вялыми формами.

      При этом прямая корреляционная зависимость между степенью стойкости эритроцитов и  гемолитической активностью сыворотки существует лишь для группы больных периодической формой шизофрении.

  На основании работ  Durell и Ryan (1967) и В.Д. Лозовского (1969) возникло предположение о том, что в основе изучаемого биохимического феномена лежит деструктивное мембранотропное действие сыворотки крови больных шизофренией.

      В опытах лаборатории М.Е. Вартаняна установленно, что мембранотропное повреждающее действие активного фактора сыворотки крови сопровождается выходом ЛДГ из клетки в среду с изменением спектра ее изоферментов в пользу медленнодвижущихся ЛДГ-4 и ЛДГ-5.  И уменьшением активности ЛДГ-3, с увеличением активности ЛДГ-1.Эффект  обусловлен повреждением наружных мембран эритроцитов. 

     Кроме того, был подтвержден феномен, проявляющийся в превышении содержания молочной кислоты по отношению к количеству пировиноградной кислоты (повышение значения коэффициента лактат/пируват) и выявленный вначале in vitro при инкубации сыворотки крови больных с эритроцитами кур, был затем обнаружен и для ткани мозга крыс в опытах   in vivo  при внутривенном введении им такой сыворотки.   Что может свидетельствовать о торможении окисления глюкозы клетками аэробно и усилению превращения глюкозы по гликолитическому(анаэробному) пути.

    В.Х. Тихоновым с соавторами (1967) выявлено повреждающее действии сыворотки больных на мембранные структуры митохондрий мозга крыс что позволяет допустить принципиальную возможность нейротропного действия изучаемого сывороточного фактора в организме больных шизофренией. 

    Кроме интенсификации гликолитических процессов под влиянием мембранотропного действия активного фактора сыворотки крови больных шизофренией может увеличиваться проникновение в клетки мозга аминокислот – триптофана, фенилаланина, глютаминовой кислоты, предшественников биологических аминов – триптамина,  серотонина, катехоламинов и гамк, что в свою очередь ведет к нарушению проведения импульсов в мозге.

В лаборатории М.Е. Вартаняна было  установлено, что величина коэффицента лактат/пируват является мерой патологической активности сыворотки крови больных шизофренией и увеличение этого коэффицента статистически достоверно.

Наиболее высокое значение коэффицента лактат/пируват у больных гебефренической формой.  При простой форме показатель мало отличается от контрольной группы.

Среди периодических форм течения выше всего при онейроидно-кататонической формой. Низкие – при циркулярной форме.

 Таким образом появились основания предполагать наличие зависимости между степенью проявления  гликолитического действия сыворотки крови больных и такими клиническими характеристиками шизофренического процесса, как тяжесть его течения и выраженность продуктивной симптоматики,  а так же получены данные о белковой природе и тесной связи активного сывороточного фактора и бетта-глобулиновой фракцией сыворотки крови (бетталипопротеид).

Установлено, что в сыворотке крови здоровых людей этот фактор содержится тоже, но в значительно меньших количествах.  

При периодическом типе течения сывороточный фактор наиболее активен в первые годы заболевания По мере развития болезни, его активность постепенно снижается и на 5-7 году приближается к норме.

При непрерывном типе течения свойство сыворотки извращать метаболизм глюкозы в эритроцитах начинает возрастать со 2-4 года развития процесса и достигает максимума на 6-7 году. К 10-12 годам коэффициент приходит к норме. 

В случае вялого течения недостоверная тенденция к повышению на 5-9 году со снижением до нормальных величин к 11-13 годам. 

Таким образом, злокачественность и темп развития заболевания связаны с с особенностями сыворотки больных. Исход к 11-13 году во всех случаях однозначен. Это звено на конечном этапе развития болезни утрачивает свое значение.

    Активный фактор крови больных оказался термолабильным соединением. Его способность нарушать метаболизм глюкозы исчезала при предварительном нагревании в течение 30 мин при 56°С. При хранении при комнатной температуре через 24 час наступала полная инактивация его действия. Это позволило отнести его к классу веществ белковой природы. Вероятно, состоящего из нескольких компонентов, поскольку добавление к инактивированной сыворотке  нативной сыворотки от здоровых лиц, восстанавливало способность извращать обмен глюкозы.

Таким образом, патологическая активность связана с термостабильным компонентом, но не работает без термолабильного. Судя по всему патологический фактор имеет иммунологическую природу.

Известно, что тепловая обработка устраняет активность комплемента. Вероятно поражающий фактор может быть отнесен к комплементсвязывающим антителам, действие которых без комплемента проявиться не может.

      Так же в лаборатории общей патофизиологии М.Е. Вартаняна было выявлено, что наибольшей биологической активностью обладает бетта-глобулиновая фракция белков сыворотки больных. Наибольшая активность у глобулинов второй и четвертой фракции.

German  относил термолабильный компонент к группе бетта 1В глобулинов. В сыворотке больных злокачественной шизофренией этот белок встречается достоверно чаще.

   При введении сыворотки здоровым крысам выявилось, что в головном мозгу животных так же происходило нарушение нормального соотношения лактат/пируват. Таким образом биологический фактор сыворотки способен изменять процессы дыхания  и в нервной ткани.