Онкологический стресс. Практики осознанности, как метод вторичной профилактики рака.

Введение. Онкопсихология, как часть интегративной медицины

Определение онкопсихологии принадлежит профессору психиатрии одного из первых онкопсихологических отделений американских госпиталей Holland (1992):

Онкопсихология занимается изучением двух психологических факторов онкологических заболеваний:
— эмоциональной реакции пациентов на всех стадиях заболевания, отношением членов их семей и лиц, осуществляющих уход за больными (психосоциальный фактор);
— психологического, поведенческого и социального факторов, которые могут влиять на течение онкологических заболеваний (психобиологический фактор).

В более поздней обзорной статье этого же автора выделены два направления психосоматической медицины в онкологии: психонейроиммунология, изучающая физиологические механизмы онкогенеза, и консультативная психология (consultation-liaison).

Таким образом психологические методы были некоторым образом дистанцированы от собственно онкологии, основной целью которой является увеличение продолжительности жизни — излечение либо контроль прогрессирования злокачественного новообразования. Образно говоря, целью работы психолога считалось улучшение качества жизни, но не ее количества, акцент делался на «психосоциальном» факторе, в основном - в паллиативной помощи.

К началу 21 века, благодаря появлению новых методов нейровизуализации и достижениям в области психонейроиммунологии появилась возможность отмечать функциональные и морфологические изменения головного мозга, активность нейромедиаторных систем на фоне психологической коррекции в краткосрочной и долгосрочной динамике, вплоть до изменений до - во время - после сеанса терапии. Достижения нейронауки и психонейроиммунологии убедительно свидетельствовали о влиянии mind-body методов на все физиологические системы.

С другой стороны, успехи онкологии привели к значительному увеличению количества пациентов, живущих длительное время после комбинированного специализированного онкологического лечения. В настоящее время в развитых странах количество онкологических больных, состоящих на учете, составляет около 2,2 — 3,5% от общего количества населения (в Новосибирской области - около 2%). Произошло изменение основной парадигмы, онкологические заболевания перешли из категории смертельных в категорию хронических заболеваний. Хотя следует отметить, что миф об абсолютной смертельности рака продолжает господствовать в современной информационной среде.

Одним из ключевых подходов в ведении любого хронического больного является вторичная профилактика - комплекс лечебных мероприятий, направленный на предупреждение прогрессирования и осложнений заболевания, коррекцию возможных факторов риска, увеличение продолжительности жизни. Но в онкологии до настоящего времени общепринятой является тактика активного наблюдения, не предусматривающая каких-либо превентивных мероприятий. Онкологическое лечение ориентировано исключительно на элиминацию или замедление роста опухолевых клеток. Если гистологические методы свидетельствуют об их отсутствии, по факту ситуация выходит из сферы деятельности онколога.

Необходимость в заполнении этой "ниши" и растущий интерес врачей и пациентов к неспецифическим методам лечения привел к возникновению центров и клиник комплементарной и альтернативной онкологии, самым известным из которых является центр при National Cancer Institute, США.

Онкопсихология и все методы психологической коррекции в настоящее время являются составной частью, одним из направлений комплементарной медицины. В России термин «комплементарная» не распространен и подменяется словами «нетрадиционная» и «альтернативная». Эта терминологическая путаница приводит к ряду неприятных последствий.

Комплементарная медицина — все виды лечения, выходящие за рамки официальных протоколов, дополняющие и потенцирующие эффект традиционных методов, не имеющие побочного действия, фокусирующиеся прежде всего на психосоматических аспектах.

Особо следует отметить, что комплементарный подход ни при каких обстоятельствах не отменяет традиционного лечения. В мире уже давно оценили преимущества комплементарной медицины, как эффективного дополнения к медицине официальной, появился термин «интегративная медицина». В 2004 году American Cancer Society ввело термин «интегративная онкология», подразумевающий сочетание в процессе лечения конвенциональных, основанных на принципах доказательной медицины, и комплементарных средств и методов лечения.

Одним из видов комплементарной терапии, рекомендованной к повсеместному применению и по частоте применения составляющей более 50% является mind-body therapy. Задачей комплементарных методов вообще и онкопсихологии в частности является активизация собственных ресурсов и нормализация измененных функций органов и систем организма пациента, понимая под этим весьма широкий круг методов.

Онкопcихология, как часть комплементарной медицины, призвана своими методами решать те же проблемы, что и онкология, а именно — увеличивать не только качество, но и продолжительность жизни.

Психологический стресс, эпидемиологические аспекты

Центральным связующим звеном между онкологией, физиологией и психологией является понятие хронического психологического (психоэмоционального, психосоциального) стресса. Неуклонный рост частоты хронических неинфекционных заболеваний в значительной, если не в основной степени обусловлен хроническими стрессовыми воздействиями.

Если сравнить технологический и фармакологический уровень российской медицины в 80-90-х годах и в настоящее время, выяснится, что это несравнимые позиции, поскольку из всего арсенала сегодняшнего дня 30 лет назад было доступно в лучшем случае 10%. Казалось бы этого технопрорыва должно быть достаточно, чтобы резко снизить уровень заболеваемости и смертности, даже принимая во внимание все остальные факторы рисков, но этого не произошло. Основная причина сохраняющихся неблагоприятных тенденций — хронический психосоциальный стресс.

В настоящее время не представляется возможным оценить реальные масштабы психотравмирующего воздействия на граждан России факторов, обусловленных изменениями социальной формации последних 30 лет. Большая часть населения страны до настоящего времени фактически живет в условиях хронического стресса. Пиковые значения заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями, совпадающие с периодами больших изменений (1991-1993, 1998-2003 годы) являются прямым тому подтверждением (Калабеков, 2010). Известны и обратные примеры, в частности "пенсильванский феномен" американского города Розето (Wolf, 1966), с чрезвычайно низкой смертностью на фоне созданной жителями модели социальных отношений.

Влияние хронического стресса на этапы канцерогенеза

Стресс и возникновение новообразования

Данные о влиянии стрессовых событий в жизни и личностных особенностей пациента на риск развития злокачественного новообразования продолжают оставаться противоречивыми, несмотря на сохраняющийся интерес исследователей. Ряд исследователей не отмечает подобной взаимосвязи (Duijts et al., 2003, Bleiker et al., 2008), в других работах предполагается наличие влияния выраженных стрессоров, преимущественно социального характера на возникновение и развитие заболевания (Lillberg et al., 2003; Price et al., 2001). В одной из последних работ, опубликованных в 2017 году (Ozkam et al.,2017), отмечено пятикратное возрастание риска развития рака молочной железы при наличии значимого стрессора в последние пять лет. Попытка выделения специфического «онкологического» типа личности (Temoshok, 1987) не получила признания.
Можно предположить, что прямой зависимости риска заболевания от наличия стрессирующих событий и не будет установлено однозначно, поскольку значение имеет не столько стресс, как таковой, сколько стратегия и степень совладания со стрессом.

Стресс и геном

За последние 7 лет серией генетических исследований подтверждено наличие при длительных периодах неблагоприятных условий жизни определенного специфического паттерна экспрессии генов в иммунных клетках. При различных типах социального стресса, например при социальной изоляции (Cole et al., 2007, 2011; Creswell et al., 2012), низком социально-экономическом статусе (Chen et al., 2009, 2011), постановке диагноза, угрожающего жизни (Antoni et al., 2012; Cohen et al., 2012, экспериментально вызванном социальном стрессе (Cole et al., 2010; Sloan et al., 2007, 2010), в циркулирующих лейкоцитах отмечался общий паттерн "прометастатических" транскрипционных нарушений, включающий повышение экспрессии генов воспаления (IL-1, IL-6, IL-8, TNFa) и снижение экспрессии генов антивирусного ответа (IFNb, IFIs, MX, OAS), снижение продукции антител (преимущественно изотипа IgG1) (Cole, 2009, 2010; Irwin and Cole, 2011; Miller et al., 2009a). В исследовании Antoni et al., 2012, выполненном на 79 пациентках с раком молочной железы стадий 1-3 в течение года наблюдения было отмечено, что негативный аффект достоверно коррелировал с повышенной экспрессией провоспалительных генов (COX2, PTSG2, IL1, IL-6, TNFa), прооксидантных генов (SOD2). В этом же исследовании, после проведения 10 недельного цикла когнитивной терапии стресса, указанные изменения достоверно снижались.

Стресс и прогрессирование новообразования: эффекты симпатической активации

В отличие от противоречивости данных о влиянии стресса на возникновение рака, практически всеми исследованиями в этой области доказано, что нейроиммунные изменения, характерные для стресса (повышенные уровни катехоламинов и кортизола), повышают риск прогрессирования и метастазирования опухоли. Стресс-эффекты адреналина и норадреналина прослеживаются на всех этапах развития опухоли - от формирования и ангиогенеза до формирования отдаленных метастазов.

Клинические исследования коррекции стрессовых влияний на течение онкологического заболевания сфокусированы на двух различных направлениях: психологическом, изложение которого приведено в дальнейшем изложении и фармакологическом. Поскольку ключевым элементом реализации стресса являются рецепторы адреналина (бета-адренорецепторы), закомерен интерес исследователей к влиянию широко распространенных в клинике препаратов класса бета-адреноблокаторов, препятствующих взаимодействию адреналин - рецептор. Perron et al., 2004, доказали снижение частоты развития рака предстательной железы на фоне приема бета-адреноблокаторов, в работе (Algazi et al., 2004) показано снижение общего онкологического риска.

При анализе данных 262000 пациентов в отчете US Food and Drug Administration’s Adverse Event Reporting System (Armaiz Pena et al., 2011) показано 17% снижение онкологической смертности на фоне приема бета-блокаторов по поводу сопутствующих хронических заболеваний. В более поздних работах (Ping-Ying Chang et al., 2015) в когортном исследовании 24000 пациентов доказано достоверное снижение относительного риска онкологической смерти при новообразованиях различных локализаций (HR 0,35-0,68, в зависимости от локализации). Отдельного внимания заслуживает исследование влияния терапии бета-блокатором пропранололом на течение рака молочной железы у женщин после оперативного лечения (Powe et al., 2010, 2011). В группе получавших терапию пропранололом отмечено снижение риска метастазирования на 57%, смертности за 10 лет на 71%. Дополнительные целенаправленные рандомизированные исследования проводятся в настоящее время.

Эффективность бета-блокаторов в снижении онкологических рисков на различных этапах канцерогенеза может быть объяснима лишь прямым влиянием на рецепторы к адреналину, что подтверждает роль стресса в течении онкозаболеваний и ставит вопросы относительно включения бета-блокаторов в схемы адъювантной терапии.

Глюкокортикоидное влияние на канцерогенез

Детальный анализ влияния экзо- и эндогенных глюкокортикоидов на процессы канцерогенеза к настоящему времени не завершен. Данные о проонкогенном эффекте терапевтических доз кортизола, полученные в экспериментах in vitro и in vivo (Herr et al.,2003) в сочетании с выявленными нарушениями суточного ритма кортизола у больных раком молочной железы, позволили сформулировать гипотезу о позитивном влиянии психологических интервенций, снижающих уровень кортизола. Однако в первых исследованиях на этом направлении были получены достаточно противоречивые результаты. Spiegel et al., 2007, показали эффективность групповой психотерапевтической коррекции в субгруппе ER- пациенток раком молочной железы, но в параллельном исследовании различий в эффективности терапии в группах ER+ и ER- выявлено не было (Kissane et al.,2007). Наиболее объемное проспективное рандомизированное клиническое исследование (Andersen et al., 2008) показало зависимость риска прогрессирования рака молочной железы от уровня кортизола. Значительно более изучено влияние глюкокортикоидов на развитие новообразований, опосредованное их супрессивным влиянием на иммунную систему (Armaiz-Pena et al., 2009). Супрессия клеточного иммунитета, преимущественно за счет влияния на макрофагальное и лимфоцитарное (NK лимфоциты) звено, цитокиновый сдвиг в сторону Th2 профиля, обладает безусловной значимостью в канцерогенезе.

Резюмируя данные исследований, приведенные выше, можно констатировать, что конечным «периферическим» звеном реализации стресс-эффектов на всех этапах канцерогенеза следует считать каскады клеточных реакций, увеличение концентрации клеточных и тканевых медиаторов, опосредованные (1) активностью симпатической нервной системы, реализуемой через бета-адренорецепторы; (2) дисбалансом процессов клеточного иммунитета, одной из значимых причин которого является повышение уровня и нарушение суточного ритма кортизола.

Центральное звено стресс-системы объединяет три основных группы нейронов:
(1) нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса, которые вырабатывают кортикотропин-рилизинг-гормон (CRF), стимулирующий секрецию АКТГ гипофиза и ГГНС в целом
(2) нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса, вырабатывающие аргинин-вазопрессин;
(3) группы нейронов, синтезирующих катехоламины, главным образом норадреналин (НА).

Именно активация центрального звена запускает процессы влияния стресс-гормонов на периферии, описанные выше. Однако, с учетом целей настоящего изложения, следует акцентировать внимание на тесных и комплексных анатомических и функциональных взаимосвязях центрального звена стресс-системы (гипоталамуса) со структурами лимбической системы и коры головного мозга. Наибольший интерес в дальнейшем изложении представляют миндалевидное тело (амигдала), префронтальная кора, поясная извилина, гиппокамп, т.е. отделы головного мозга, определяющие эмоциональное состояние, способность к контролю и объективной оценке ситуации, оценку прогностической значимости события.

Накоплен достаточный объем данных, свидетельствующих
(1) о наличии функциональной и анатомической взаимосвязи указанных структур с гипоталамическими ядрами стресс-системы;
(2) об изменении их активности при хроническом стрессе;
(3) о каскадной активации центрального и периферического звеньев стресс-системы при определенных паттернах активности этих структур.

Активность коры головного мозга при психологическом стрессе

Все отделы головного мозга объединены функциональными связями, поэтому изолированное повышение или снижение активности отдельной зоны мозга менее информативно, чем наличие определенных паттернов мозговой активности, подразумевающих определенное соотношение активных/неактивных зон, оказывающих взаимное активирующее или тормозящее влияние.

При остром и хроническом стрессе выявлены определенные закономерности функциональной активности и изменения структуры префронтальной коры и миндалевидного тела (McEwen, 2010, Johnson, 2016). Хронический стресс в эксперименте приводит к снижению активности и укорочению дендритов в префронтальной зоне, и вызывает рост дендритов, сопровождающийся повышением активности в миндалине. Интересен тот факт, что аналогичные изменения можно вызвать путем применения однократной высокой дозы экзогенных глюкокортикоидов (McEwen, 2013).

Исследованиями Lazar et al. (2000 ) с применением современных методов нейровизуализации было доказано повышение плотности серого вещества в амигдалярной зоне, снижение плотности в гиппокампе и задней части поясной извилины, коррелирующее с уровнем стресса. Таким образом, можно считать доказанным, что хронический стресс приводит не только к функциональным, но и морфологическим изменениям в ряде отделов коры головного мозга.

При посттравматическом стресс синдроме (Shin et al., 2006, Nutt et al., 2004) также наблюдается повышенная активность миндалевидного тела и снижение плотности медиальной префронтальной коры, зависящие от степени выраженности психологических расстройств.

В одной из наиболее поздних работ (Muscatell et al., 2015) обнаружена зависимость активности миндалевидного тела от уровня стресса, и, что наиболее интересно, эта активность положительно коррелирует с активностью медиаторов системного воспаления.

Для дальнейшего понимания физиологических механизмов реализации психоэмоционального стресса и его роли в развитии злокачественных новообразований необходимо более детальное рассмотрение функций ряда отделов головного мозга, закономерностей развития стресс-реакции и, наконец, особенностей психологического стресса на этапах развития и лечения онкологического заболевания. Однако, в качестве предварительного вывода можно констатировать следующее:
— Негативная информация когнитивно обрабатывается и получает эмоциональную окраску в отделах коры и лимбической системы головного мозга, вызывая изменения паттернов функциональной активности, в случае хронического стресса - морфологические изменения отделов головного мозга;
— Наиболее доказаны изменения активности и взаимосвязей миндалевидного тела, наиболее активного при формировании отрицательных эмоций и префронтальной коры, оказывающей тормозящее, модулирующее действие на активность миндалины.
— Благодаря тесным анатомическим и функциональным взаимосвязям с «центральным» звеном стресс-системы, эти изменения приводят к активации гипоталамических ядер, инициирующих последовательное повышение функции симпатической нервной системы и гипофизарно-надпочечниковой оси;
— Эффекторным «периферическим» звеном стресс-системы являются гормоны и нейромедиаторы, влияющие на клеточные реакции, значимые в процессе канцерогенеза.

Конечной задачей врача онколога и психолога, если подходить к вопросу коррекции изменений, вызванных стрессом, с «физиологической» позиции, является изменение паттернов активности структур головного мозга, имеющих наибольшее влияние в реализации стресс-реакции опосредованное известными механизмами, описанными выше. С «психологической» точки зрения основная задача заключается в коррекции деструктивных эмоций, в основе которых лежит соответствующий нейронный контур, и неэфффективных стратегий совладания со стрессом.

Психосоциальный стресс в онкологии

Начиная с момента установки онкологического диагноза, жизнь пациента состоит из последовательности стрессовых событий, характер и последовательность которых зависит от объективных данных, динамики процесса и эффективности лечения и субъективного восприятия пациентом его состояния — степени угрозы для его жизни.

Извещение пациента о наличии опухоли является, вероятно, одним из самых мощных психологических стрессоров в медицине. Момент узнавания диагноза, как правило, описывается пациентами очень ярко и драматически. Можно сказать, что благодаря ауре «облигатной смертельности» онкологических заболеваний, сложившейся в современном обществе, диагноз злокачественного новообразования в сознании человека моментально отождествляется с неизбежной и скорой смертью. Проводимое хирургическое и, особенно, химиотерапевтическое и лучевое лечение, еще до его начала воспринимаются пациентами как процедуры тяжелые, имеющие большое количество неблагоприятных побочных эффектов.

Реальные и предполагаемые пациентом изменения в социальном статусе, необходимость длительного лечения и нетрудоспособности, возможной инвалидности, изменение отношения окружающих также негативно влияет на реакции пациента.

Элизабет Кюблер-Росс в 1969 году сформулировала пять этапов изменения психологического состояния онкологического больного: отрицание; гнев; торг; депрессия; принятие. Этот взгляд на психологию пациента, до настоящего времени имеющий широкую известность и распространение в психологической литературе, подразумевает именно «абсолютную смертельность» заболевания, и конечным этапом, в описании Кюблер-Росс является принятие смерти.

Безусловно, переход от отрицания к принятию существует у большинства пациентов, но термин «принятие» в современном видении перспектив онкологического больного не должен являться принятием неизбежой смерти, как считала Кюблер-Росс. Более правильным будет принятие болезни, как случившегося факта, что позволяет пациенту оценить ситуацию адекватно, избавившись и от ложных надежд на «чудесные» средства исцеления, и от чувства безнадежности, бесперспективности дальнейшей жизни, диктуемых информационной средой.

Используя основные положения когнитивной теории стресса, можно утверждать, что онкологический стресс во многом, если не всегда, в большей степени зависит от субъективной оценки опасности заболевания и невозможности эффективно справиться с этой опасностью. Эта оценка может соответствовать реальной (объективной), например в случае диагностирования заболевания на стадии отдаленного метастазирования, но чаще всего, субъективная оценка значительно гипертрофирована, и даже при прогностически благоприятном течении заболевания, выявлении на ранних стадиях, развивается психологический стресс.

С учетом описанных выше закономерностей влияния нейрогуморальных стресс-реакций на течение процесса, гипертрофированное чувство опасности, сопровождаемое страхом, тревогой, депрессией, теоретически может приводить к ухудшению прогноза даже при благоприятном течении и радикальном лечении. Напротив, при снижении значимости проблемы (объективной или субъективной) и степени выраженности «деструктивных» эмоций, физиологические проявления стресса могут быть купированы. Психологическая коррекция, как следует из вышесказанного, требуется всегда, но наиболее необходима и эффективна в случаях несоответствия объективной и гипернозогнозичной субъективной картины болезни.

Термин «деструктивные» по отношению к эмоциям расшифрован в книге Дэниэла Гоулмана «Деструктивные эмоции» — по сути стенограмме пятидневного семинара ведущих нейроученых, представителей «Mind and Life Institute» с Далай-Ламой XIV. Определение, с которым согласились все участники встречи следующее: «Деструктивные эмоции — те, которые причиняют вред самому человеку и окружающим его людям».

Онкологический стресс характеризуется наличием когнитивных заблуждений, происходящих из-за сложившихся в обществе мнений о «смертельности» любого злокачественного новообразования, и эмоциональных реакций и состояний, таких как страх, гнев, тревога, депрессия, беспомощность, безнадежность.

Физиология эмоций

Физиологические основы эмоций остаются одной из активно изучаемых и дискутируемых областей нейронауки и психологии. Однако, для решения основной задачи настоящего изложения целесообразно остановиться на характерных для деструктивных эмоциональных состояний паттернах активности мозга, активирующих стресс-систему с дальнейшим влиянием на процессы канцерогенеза.

С учетом рассматриваемой темы следует остановиться на нескольких базовых положениях современной нейронауки, сформулированных на основе работ одного из ведущих нейроученых Ричарда Дэвидсона:

— Эмоции имеют нейрофизиологический эквивалент в виде повышения/снижения активности определенных структур головного мозга, прежде всего коры и лимбической системы; являются результатом сложной совместной деятельности различных структур мозга с множеством обратных связей;
— Существуют характерные шаблоны активности мозга, лежащие в основе различных эмоциональных состояний;
— Эмоциональный тип человека уникален и складывается из совокупности уникальных эмоциональных параметров (аспектов).
— Нейропластичность — свойство мозга изменять свою функциональную активность под воздействием опыта, мыслей, специальных упражнений, позволяет изменить эмоциональные аспекты в необходимом направлении.

Особенности нейрофизиологической активности головного мозга при деструктивных эмоциях

Нарушения функциональных взаимосвязей между медиальным отделом префронтальной коры и миндалиной отмечены при ряде состояний и заболеваний, характеризующихся страхом,паникой (Sotres-Bayon et al., 2016), тревогой (Davidson 2002a), депрессией (Davidson 2002b; Siegle et al. 2003). Рядом исследований показана обратная зависимость активности префронтальных отделов от активности миндалины (Davidson 2002a,b; Anand and Shekhar 2003). Крайне высокая активность миндалевидного тела и низкая активность префронтальной коры отмечается предъявлении угрожающих стимулов при ПТСР (Shin et al. 2001)

Феномен нейропластичности

Нейропластичность – способность мозга к изменениям – как морфологическим, так и функциональным – на протяжении всей жизни под воздействием внешней среды, поведения, мышления и эмоций. Концепция нейропластичности заменила распространенные ранее убеждения о том, что мозг взрослого – физиологически статический орган, который не меняется после завершения периода развития в детстве.

Изменения функциональной активности и структуры мозга, смена паттернов активности может быть как результатом приобретенного опыта, так и мыслей или «ментальных упражнений». Примером изменения мозга при получении опыта могут служить изменения гиппокампа, отвечающего за пространственную ориентацию у лондонских таксистов, ориентирующихся в крайне запутанной сети улиц Лондона. Примером изменений мозга под влиянием мыслей и представлений служит классический опыт Паскаля-Леона, в котором лишь визуализация, представление игры на фортепиано, без инструмента, приводила к изменениям области мозга, контролирующей действия руки, аналогично изменениям у людей, реально игравших на пианино (цит. По Дэвидсон, Бегли, 2012).

Иначе говоря, мозг изменяется в ответ на тренировку. Следовательно, если известны зоны мозга, участвующие в реализации стресс-реакции, приводящей к неблагоприятному течению канцерогенеза, необходимо
(1) знание определенных видов ментальной активности, нивелирующих это влияние;
(2) количество и сроки повторений этих активностей или ментальных практик;
то есть для получения необходимого результата необходимо знать что, как и сколько практики требуется.

Исходя из данных о паттернах активности, характерных для стресса и деструктивных эмоций - необходимо снизить активность лимбических структур, прежде всего — миндалевидного тела, увеличить тормозящее влияние префронтальной коры на лимбические структуры.

Необходимо отметить, что описание закономерностей изменений функциональной активности структур головного мозга в изложении приводится крайне упрощенно, и преимущественно для акцентирования наличия связи физиологических и эмоциональных изменений и логики развития физиологических нарушений при стрессе. Активность и взаимосвязь префронтальной коры и лимбической системы является наиболее изученным, но далеко не единственным феноменом эмоциональной регуляции.

Психологическая коррекция стресса

В истории развития поведенческой терапии можно различить 3 фазы: в первой фазе в фокусе исследования находилось поведение и возможности его модификации, во второй — мышление и возможности его модификации. В третьей фазе, начавшей развиваться в конце XX века, в фокус исследования больше входят эмоции, отношения, интеракции, темы ценностей и смыслов, духовность. На место модификации поведения пришла ориентация на принятие болезненных феноменов, не модификация мысли, а осознание, что мысль не является реальностью, выступило на передний план. Наиболее известным подходом, распространенным и, в качестве компонента, входящим в различные производные программы является майндфулнесс. Наиболее точный перевод этого термина - «осознанность» или «осознанное внимание».

Термин был введен в обиход Джоном Кабат-Зинном, врачом и исследователем из Массачусетсского Университета, который в 1975 году начал работу по собственной программе «Mindfulness-based Stress Reduction (MBSR)» - антистрессовой программе на основе осознанности. В оригинале программа MBSR состоит из восьми недель еженедельных занятий с инструктором и ежедневных 30-40 минутных самостоятельных занятий участников. В основе курса — буддистские созерцательные практики, лишенные оккультных и эзотерических компонентов, элементы йоги и нейровизуализации или направленного воображения.

Заметим, что фиксированная продолжительность и достаточно жесткая структура психологической интервенции превратили этот метод в определенного рода стандарт, позволяющий анализировать совокупные данные нескольких исследований (мета-анализ), что существенно повышает степень доказательности полученных данных.

В авторской концепции (Кабат-Зинн, 1991) смысл понятия майндфулнесс наиболее точно передает термин «безоценочное осознавание», т.е. процесс направления внимания на настоящий момент, события, происходящие во внешнем мире (звуки, объекты) и внутреннем (мысли, эмоции, ощущения) без попытки оценить их и классифицировать на приятные и неприятные. Человек наблюдает внутренние процессы, но не отождествляет себя с ними и не дает им себя поглотить. Соответственно и негативные мысли и чувства он наблюдает с принятием, не критикуя себя за них и не пытаясь их подавить. Внимание направляется на непосредственное восприятие через пять органов чувств, мысли и чувства наблюдаются в их текучести. При этом практикующий сознательно противостоит тенденции нашего ума оценивать, критиковать, искать причины, планировать и т.д., а развивает в себе способность принимать то, что сейчас есть, как нечто ценное и преходящее.

Эта практика дает возможность сознательно пережить (а не подавлять) негативные мысли и чувства, человек убеждается в их изменяемости, негативные чувства воспринимаются как менее опасные, и таким образом возрастает готовность их сознательно переживать. Осознаются до того автоматически протекающие мыслительные процессы: застревающие мысли, думание по кругу, самокритика и самокопание и т.д., лежащие в основе эмоционально-стрессовых состояний.

Эффекты терапии, основанной на осознанном внимании (mindfulness-based therapy - МВТ)

Психологические эффекты

Наиболее однозначным и принимаемым всеми исследователями и клиницистами влиянием МВТ является качество жизни — комплексное понятие, отражающее удовлетворенность человека всеми аспектами своего существования. На группах пациентов с онкологическим заболеваниями повышение качества жизни доказано несколькими рандомизированными исследованиями (Musial et al.,2011). и отмечено в клинических руководствах по интегративной медицине (Greenlee et al.,2014)

На сегодняшний день накоплены данные, убедительно свидетельствующие, что практика медитации ведет к следующим психологическим изменениям в сфере эмоциональной регуляции:
— снижению частоты и интенсивности негативных эмоциональных реакций (Brown, Ryan, 2003);
— снижению тревожности (Shapiro S.L. et al.,1998);
— более адаптивным реакциям на стрессовые ситуации (Davidson, Kabat-Zinn et al., 2003);
— уменьшению проблем с регулированием эмоций (Robins et al., 2012);
— большей толерантности к неприятным стимулам (Ortner et al., 2007);
— сокращению времени физиологического ответа на стресс со стороны симпатической нервной системы.

Это далеко не полный список результатов научных исследований, но и его достаточно чтобы сделать вывод: с помощью практики осознанного внимания можно корректировать проявления эмоциональных реакций.

В мета-аналитическом исследовании Zainal et al., 2013, объединившем девять рандомизированных исследований доказан значительный совокупный эффект влияния МВТ на стресс, депрессию и тревожные расстройства при раке молочной железы. Würtzen et al., 2013 показали, что этот эффект сохраняется в течение 12 месяцев наблюдения после курса MBSR.

Нейрофизиологические эффекты

Исчерпывающие данные о влиянии МВТ на активность и структуру мозга приведены в обзоре Marchand, 2014. Анализ выполненных нейровизуализационных исследований демонстрирует влияние в том числе, на медиальную кору, префронтальные отделы, островковую долю и миндалевидное тело.

Уровень осознанности связан с различиями в ряде параметров мозговой активности. Creswell et al., 2007 с использованием функциональных методов нейровизуализации обнаружил, что высокий уровень осознанности был связан с уменьшением активации в области миндалины и более широким полем активации префронтальной коры головного мозга. Была зафиксирована выраженная обратная связь между активацией префронтальной коры и миндалины среди испытуемых с высоким уровнем осознанности, в отличие от испытуемых с низким уровнем, у которых такой связи не обнаруживалось. Это позволяет предполагать, что более «осознающие» испытуемые лучше способны регулировать эмоциональные реакции за счет активности префронтальной коры и ингибирования активности в области миндалины.

Исследования проводимые группой ученых из Массачусетса (Holzel, Lazar, 2010, 2011; Lazar 2013) доказали изменение паттерна активности оси префронтальная кора — миндалевидное тело на фоне восьминедельного курса MBSR, снижение плотности серого вещества в миндалине, коррелирующие с уровнем стресса.

Осознанность также отрицательно коррелирует с активностью в миндалине, медиальной префронтальной и теменной областях мозга во время сосредоточения испытуемого на своих ощущениях, в то время как высокий уровень выраженности симптомов депрессии положительно коррелирует с активностью в этих областях (Way et al., 2010). Сходные данные получены при изучении потенциальных нейробиологических коррелятов осознанности и состояния медитации при сравнении структуры и активности мозга в процессе медитации у испытуемых, систематически практикующих медитацию и не практикующих подобных техник.

Результаты свидетельствуют, что интенсивный опыт практик осознанности связан:
1) с увеличением толщины серого вещества в областях мозга,участвующих в реализации функций внимания, интероцепции, сенсорной обработке, в том числе в областях префронтальной коры и правой передней островковой доле;
2) с увеличением активации в областях мозга, участвующих в обработке отвлекающих событий и эмоций, которые включают переднюю поясную кору и дорсомедиальную префронтальную кору соответственно.
Эти данные позволяют утверждать, что систематическое обучение осознанию и медитации вызывает изменения, которые могут быть оценены и определены на субъективных, поведенческих и нейробиологических уровнях

Физиологические эффекты: влияние МВТ на активность симпатоадреналовой, гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем

Влияние МВТ на тонус симпатической нервной системы доказано преимущественно косвенными методами. Takahashi et al., 2005 показали снижение симпатического индекса по данным ЭЭГ. Другим косвенным признаком, снижением уровня альфа-амилазы слюны доказано снижение симпатических влияний после курса MBSR (Lipschitz et al., 2013). Еще одним косвенным признаком смещения активности автономной нервной системы в сторону парасимпатических влияний, обнаруженным в ряде исследований, является повышение вариабельности сердечного ритма и снижение артериального давления (Matchim, 2011).

Carlson et al., 2007, в рандомизированном исследовании показали стабильное снижение уровня кортизола после курса МВТ, нормализацию суточного ритма. Эти позитивные изменения сохранялись в течение года после окончания курса терапии. В этом же исследовании показано сохраняющееся снижение активности Th1 (провоспалительных) цитокинов.

В мета-аналитическом исследовании (Morgan et al., 2014) проанализировваны сводные результаты 34 исследований (2219 пациентов). Доказано влияние МВТ на уровень С-реактивного протеина, IL-6, фактора некроза опухолей. Реакции клеточного иммунитета незначительны (увеличение CD4+ и NK клеток), но статистически достоверны.

В нерандомизированном исследовании 75 женщин с ранними стадиями рака молочной железы (Witek-Janusek et al., 2008) отмечено исходное снижение NK-клеток, повышение продукции IL-4, IL-6, IL-10 и уровня кортизола. После проведения 8-недельного курса MBSR отмечено снижение исходных показателей цитокинов, восстановление активности NK клеток.

Особый интерес представляют работы, выполненные в 2015-2016 году, свидетельствующие о влиянии МВТ на снижение экспрессии провоспалительных и прометастатических генов, в частности RIPK2 и COX2 (Kaliman et al., 2013), снижение уровня провоспалительных цитокинов и активности универсальных внутриклеточных мессенджеров Nfkb и АР1 (Irwin et al., 2015). По мнению Davidson, 2015, эти исследования открывают новую эру в поведенческой терапии, доказав возможность прямых влияний психологической коррекции на эпигенетические механизмы развития заболеваний.

Данные, приведенные в этом разделе, свидетельствуют о доказанном влиянии МВТ на несколько этапов реализации стресс-реакции: от изменений паттерна активности структур мозга до эндокринных и иммунных альтераций. Вся совокупность результатов исследований МВТ, полученных к настоящему времени, позволяет предположить, что после более детального изучения механизмов действия и получения результатов лонгитудных исследований эпидемиологических показателей, этот вид психологической коррекции может занять свое место в профилактике рецидивов и прогрессирования онкологических заболеваний.

Можно констатировать, что МВТ:
(1) повышает качество жизни, снижая уровни тревоги, депрессии, стресса;
(2) обладает способностью влиять на сложные нейроиммунные взаимоотношения, специфичность этого влияния необходимо уточнить;
(3) обладает нормализующим воздействием на активность структур мозга, контролирующих эмоциональную сферу.

Несмотря на то, что эффекты МВТ изучаются всего около 10 лет, и знания о них достаточно фрагментарны и требуют уточнения, можно с определенной уверенностью утверждать о целесообразности широкого применения методов МВТ и производных программ в клинике.

Специализированная программа Mindfulness-based Cancer Recovery

Начиная с 2005 года группой ученых в Университете Альберта, Калгари разрабатывается программа МВТ, адаптированная к особенностям пациентов с онкологическими заболеваниями (Carlsson et al.,2007, 2012, 2013,2015). В основе программы - оригинальная программа Джона Кабат-Зинна, несколько видеизмененная и дополненная техниками нейровизуализации, статическими упражнениями из йоги и практиками, направленными на снижение интенсивности побочных эффектов химиотерапии.

Безусловной заслугой этой группы является строгий дизайн выполненных ими рандомизированных исследований. В исследовании MINDSET (Carlsson et al., 2013) показана эффективность МВТ при раке молочной железы, подтвержденная как психометрическими исследованиями (стресс, тревога, депрессия), снижением интенсивности некоторых симптомов (слабость, утомляемость), так и лабораторными данными, прежде всего — нормализацией суточного ритма кортизола. Дополнительный анализ продемонстрировал снижение темпа укорочения теломеров, считающегося интегральным показателем клеточного старения организма(Carlsson et al., 2015).

Заключение

Успехи современной медицины в лечении онкологических заболеваний позволяют отнести злокачественные новообразования к группе хронических заболеваний.

Принципиально важным подходом в терапии любых хронических заболеваний является вторичная профилактика - коррекция факторов риска, способных привести к рецидивам и прогрессированию заболевания.

Психосоциальный стресс является безусловным фактором риска развития и прогрессирования онкологического процесса.

Мероприятия по коррекции хронического онкологического стресса с полным основанием должны быть включены в программы онкологической реабилитации и терапии.

Наличие доказательной базы, возможность относительной стандартизации методов майндфулнесс-терапии позволяет считать адаптированные к конкретным клиническим случаям практики осознанности приоритетным направлением в применении при онкологических заболеваниях. 

Литература

Гоулман Дэвид "Деструктивные эмоции" — M., 2009
Кабат Зинн Джон Самоучитель по исцелению .- M. 2002
Калабеков И.Г. Российские реформы в цифрах и фактах.(Издание второе, переработанное и дополненное).–М.: РУСАКИ, 2010
American Cancer Society Operational Statement on Complementary and Alternative Methods of Cancer Management, 2012
Anand A, Shekhar A. 2003 Brain imaging studies in mood and anxiety disorders: special emphasis on the amygdala.Ann N Y Acad Sci. 2003 Apr;985:370-88.
Andersen, B.L., Farrar, W.B., Golden-Kreutz, D., Kutz, L.A., MacCallum, R., Courtney, M.E., Glaser, R., 1998. Stress and immune responses after surgical treatment for regional breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 90, 30–36.
Andersen, B.L., Thornton, L.M., Shapiro, C.L., Farrar, W.B., Mundy, B.L., Yang, H.C., Carson III, W.E., 2010. Biobehavioral, immune, and health benefits following recurrence for psychological intervention participants. Clin. Cancer Res.: An Official J. Am. Assoc. Cancer Res. 16, 3270–3278.
Andersen, B.L., Yang, H.C., Farrar, W.B., Golden-Kreutz, D.M., Emery, C.F., Thornton, L.M., Young, D.C., Carson III, W.E., 2008. Psychologic intervention improves survival for breast cancer patients: a randomized clinical trial. Cancer 113, 3450–3458.
Antoni, M.H., Lutgendorf, S.K., Blomberg, B., Stagl, J., Carver, C.S., Lechner, S., Diaz, A.,Arevalo, J.M.G., Cole, S.W., 2012. Transcriptional modulation of human leukocytes by cognitive–behavioral stress management in women undergoing treatment for breast cancer. Biol. Psychiatry 71, 366–372.
Antoni, M.H., Lutgendorf, S.K., Cole, S.W., Dhabhar, F.S., Sephton, S.E., McDonald, P.G.,Stefanek, M., Sood, A.K., 2006. The influence of bio-behavioural factors on tumour biology: pathways and mechanisms. Nat. Rev. Cancer 6, 240–248.
Armaiz Pena, G.N., Allen, J.K., Stone, R.L., Nick, A.M., Lin, Y.G., Han, L.Y., Cole, S.W.,Lutgendorf, S.K., Sood, A.K., 2011. Src activation by beta-adrenoreceptors is a key switch for tumor metastasis. AACR Annual Meeting, Orlando, FL.
Armaiz-Pena, G.N., Cole, S.W., Lutgendorf, S.K., Sood, A.K., 2012. Neuroendocrine influences on cancer progression. Brain Behav. Immun. (Epub ahead of print).
Armaiz-Pena, G.N., Lutgendorf, S.K., Cole, S.W., Sood, A.K., 2009. Neuroendocrine modulation of cancer progression. Brain Behav. Immun. 23, 10–15
Barron, T.I., Connolly, R.M., Sharp, L., Bennett, K., Visvanathan, K., 2011. Beta blockers and breast cancer mortality: a population – based study. J. Clin. Oncol.: Official J. Am. Soc. Clin. Oncol. 29, 2635–2644
Bleiker, E.M., Hendriks, J.H., Otten, J.D., Verbeek, A.L., van der Ploeg, H.M., 2008.Personality factors and breast cancer risk: a 13-year follow-up. J. Natl. Cancer Inst. 100, 213–218.
Blomberg, B.B., Alvarez, J.P., Diaz, A., Romero, M.G., Lechner, S.C., Carver, C.S., Holley, H., Antoni, M.H., 2009. Psychosocial adaptation and cellular immunity in breast cancer patients in the weeks after surgery: An exploratory study. J. Psychosomatic Res. 67, 369–376.
Bos, J.L., 2006. Epac proteins: multi-purpose cAMP targets. Trends Biochem. Sci. 31, 680–686
Brown, K.W. and Ryan, R.M. (2003). The benefits of being present: The role of mindfulness in psychological well-being.
Brown, K.W. and Ryan, R.M., 2003 The benefits of being present: The role of mindfulness in psychological well-being. J Pers Soc Psychol. 2003 Apr;84(4):822-48.
Carlson LE, Doll R, Stephen J, et al. Randomized controlled trial of mindfulness-based cancer recovery versus supportive expressive group therapy for distressed survivors of breast cancer (MINDSET). J Clin Oncol. 2013;31:3119-3126.
Carlson LE, Speca M, Patel KD, Faris P. One year pre-post intervention follow-up of psychological, immune, endocrine and blood pressure outcomes of mindfulness-based stress reduction (MBSR) in breast and prostate cancer outpatients. Brain Behav Immun. 2007; 21:1038-1049.
Carlson LE, Waller A, Groff SL, Giese-Davis J, Bultz BD. What goes up does not always come down: patterns of distress, physical and psychosocial morbidity in people with cancer over a one year period. Psychooncology. 2013;22:168-176.
Carlson LE, Speca M: Mindfulness-Based Cancer Recovery: A Step-by-Step MBSR Approach to Help You Cope With Treatment and Reclaim Your Life. Oakville, CA, New Harbinger, 2010
Chang PY, Huang WY, Lin CL, Huang TC, Wu YY, Chen JH, Kao CH. 2015 Propranolol Reduces Cancer Risk: A Population-Based Cohort Study. Medicine (Baltimore). 2015 Jul;94(27):e1097.
Cohen, L., Cole, S.W., Sood, A.K., Prinsloo, S., Kirschbaum, C., Arevalo, J.M., Jennings, N.B., Scott, S., Vence, L., Wei, Q., Kentor, D., Radvanyi, L., Tannir, N., Jonasch, E., Tamboli, P., Pisters, L., 2012. Depressive symptoms and cortisol rhythmicity predict survival in patients with renal cell carcinoma: role of inflammatory signaling. PLoS One 7, e42324.
Cole, S.W., 2009. Social regulation of human gene expression. Curr. Dir. Psychol. Sci. 18, 132–137.
Cole, S.W., 2010. Elevating the perspective on human stress genomics. Psychoneuroendocrinology 35, 955–962.
Cole, S.W., Hawkley, L.C., Arevalo, J.M., Cacioppo, J.T., 2011. Transcript origin analysis identifies antigen-presenting cells as primary targets of socially regulated gene expression in leukocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 3080–3085.
Cole, S.W., Sood, A.K., 2012. Molecular pathways: beta-adrenergic signaling in cancer. Clin. Cancer Res. 18, 1201–1206.
Cole, S.W., Yan, W., Galic, Z., Arevalo, J., Zack, J.A., 2005. Expression-based monitoring of transcription factor activity: the TELiS database. Bioinformatics 21, 803–810.
Creswell J.D.,Way B.M., Eisenberger N.I., Lieberman M.D. 2007 Neuralcorrelates of dispositional mindfulness during affect labeling Psychosomatic Medicine. 2007. Vol. 69.P. 560—565.с
Creswell JD 2007 Neuralcorrelates of dispositional mindfulness during affect labeling Psychosomatic Medicine. 2007. Vol. 69.P. 560—565.с
Creswell, J.D., Irwin, M.R., Burklund, L.J., Lieberman, M.D., Arevalo, J.M., Ma, J., Breen, E.C., Cole, S.W., 2012. Mindfulness-based stress reduction training reduces loneliness and pro-inflammatory gene expression in older adults: a small randomized controlled trial. Brain Behav. Immun. 26, 1095–1101.
Davidson, Kabat-Zinn et al. (2003). Alterations in brain and immune function produced by mindfulness meditation
Davidson, R. J. (2002). Anxiety and affective style: Role of prefrontal cortex and amygdala. Biological Psychiatry, 51, 68-80
Davidson, R. J. (2015). Behavioral interventions produce robust beneficial biological alterations. Biological Psychiatry, 78(10), 668–9. PMCID: PMC4695969
Davidson, R. J., Kabat-Zinn, J.,Schumacher, J.,Rosenkranz, M., Muller, D., Santorelli, S. F., et al. (2003). Alterations in brain and immune function produced by mindfulness meditation. Psychosom.Med. 65, 564–570
Davidson, R. J., Lewis, D., Alloy, L., Amaral, D., Bush, G., Cohen, J. Drevets, W., Farah, M., Kagan, J., McClelland, J., Nolen-Hoeksema, S., & Peterson, B. (2002). Neural and behavioral substrates of mood and mood regulation. Biological Psychiatry, 52, 478-502.
Dispositional mindfulness and depressive symptomatology: Correlations with limbic and selfreferential neural activity during rest / Way B.M., Creswell J.D., Eisenberger N.I., Lieberman M.D. // Emotion. 2010. Vol. 10. P. 12—24
Duijts, S.F., Zeegers, M.P., Borne, B.V., 2003. The association between stressful life events and breast cancer risk: a meta-analysis. Int. J. Cancer 107, 1023–1029.
Emotional Life of Your Brain, 2012 (в русском издании — Как эмоции управляют мозгом, 2012) Ричард Дэвидсон в соавторстве с Шерон Бегли (Richard J. Davidson, Sharon Begley)
Greenlee H et al. 2014 Clinical practice guidelines on the use of integrative therapies as supportive care in patients treated for breast cancer.J Natl Cancer Inst Monogr. 2014 Nov;2014(50):346-58.
Herr, I., Ucur, E., Herzer, K., Okouoyo, S., Ridder, R., Krammer, P.H., von Knebel Doeberitz, M., Debatin, K.M., 2003. Glucocorticoid cotreatment induces apoptosis resistance toward cancer therapy in carcinomas. Cancer Res. 63, 3112–3120.
History of Psycho-Oncology: Overcoming Attitudinal and Conceptual Barriers
Hölzel, B. K., Carmody, J., Evans, K. C., Hoge, E. A., Dusek, J. A., Morgan, L., et al. (2010). Stress reduction correlates with structural changes in the amygdala. Soc. Cogn. Affect. Neurosci. 5, 11–17.
Hölzel, B. K., Carmody, J., Vangel, M., Congleton, C., Yerramsetti, S. M., Gard, T., et al. (2011). Mindfulness practice leads to increases in regional brain gray matter density. Psychiatry Res. 191, 36–43.
Hölzel, B. K., Ott, U., Gard, T., Hempel, H., Weygandt, M., Morgen, K., et al. (2008). Investigation of mindfulness meditation practitioners with voxel-based morphometry. Soc. Cogn. Affect. Neurosci. 3, 55–61.
Irwin MR, Olmstead R, Breen EC, Witarama T, Carrillo C, Sadeghi N, et al. (2015): Cognitive behavioral therapy and tai chi reverse cellular and genomic markers of inflammation in late life insomnia: A randomized controlled trial. Biol Psychiatry 78:721–729.
Irwin, M.R., Cole, S.W., 2011. Reciprocal regulation of the neural and innate immune systems. Nat. Rev. Immunol. 11, 625–632.
Johnson LP 2016 Editorial: How Fear and Stress Shape the Mind. Frontiers in Behavioral Neuroscience March 2016 | Volume 10 | Article 24
Kabat-Zinn, J., 1990. Full Catastrophe Living. Delta Publishing, New York.
Kaliman P, Álvarez-López MJ, Cosín-Tomás M, Rosenkranz MA, Lutz A, Davidson RJ (2014): Rapid changes in histone deacetylases and inflammatory gene expression in expert meditators. Psychoneuroendocrinology 40:96–107.
Kissane DW. 2007 Letting go of the hope that psychotherapy prolongs cancer survival. J Clin Oncol. 2007 Dec 20;25(36):5689-90.
Lazar, S. W., Bush, G., Gollub, R. L., Fricchione, G. L., Khalsa, G., and Benson, H. (2000). Functional brain mapping or the relaxation response and meditation. Neuroreport 11, 1581–1585.
Lazar, S. W., Kerr, C. E., Wasserman, R. H., Gray, J. R., Greve, D. N., Treadway, M. T., et al. (2005). Meditation experience is associated with increased cortical thickness. Neuroreport 16, 1893–1897.
Lazarus R.S., Folkman S. Stress, appraisal and coping. N.Y.: Springer Publishing Company, 1984
Lillberg, K., Verkasalo, P.K., Kaprio, J., Teppo, L., Helenius, H., Koskenvuo, M., 2003. Stressful life events and risk of breast cancer in 10,808 women: a cohort study. Am. J. Epidemiol. 157, 415–423
Lipschitz DL, Kuhn R, Kinney AY, Donaldson GW, Nakamura Y. 2013 Reduction in salivary α-amylase levels following a mind-body intervention in cancer survivors--an exploratory study. Psychoneuroendocrinology. Sep;38(9):1521-31
Lutgendorf, S.K., Cole, S., Costanzo, E., Bradley, S., Coffin, J., Jabbari, S., Rainwater, K., Ritchie, J.M., Yang, M., Sood, A.K., 2003. Stress-related mediators stimulate vascular endothelial growth factor secretion by two ovarian cancer cell lines. Clin. Cancer Res. 9, 4514–4521.
Lutgendorf, S.K., Johnsen, E.L., Cooper, B., Anderson, B., Sorosky, J.I., Buller, R.E., Sood, A.K., 2002. Vascular endothelial growth factor and social support in patients with ovarian carcinoma. Cancer 95, 808–815.
Lutgendorf, S.K., Lamkin, D.M., Jennings, N.B., Arevalo, J.M., Penedo, F., DeGeest, K., Langley, R.R., Lucci III, J.A., Cole, S.W., Lubaroff, D.M., Sood, A.K., 2008b. Biobehavioral influences on matrix metalloproteinase expression in ovarian carcinoma. Clin. Cancer Res. 14, 6839–6846.
Lutgendorf, S.K., Sood, A.K., Anderson, B., McGinn, S., Maiseri, H., Dao, M., Sorosky, J.I., De Geest, K., Ritchie, J., Lubaroff, D.M., 2005. Social support, psychological distress, and natural killer cell activity in ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 23, 7105–7113.
Lutgendorf, S.K., Weinrib, A.Z., Penedo, F., Russell, D., DeGeest, K., Costanzo, E.S., Henderson, P.J., Sephton, S.E., Rohleder, N., Lucci III, J.A., Cole, S., Sood, A.K., Lubaroff, D.M., 2008c. Interleukin-6, cortisol, and depressive symptoms in ovarian cancer patients. J. Clin. Oncol.: Official J. Am. Soc. Clin. Oncol. 26, 4820–4827.
Marchand WR. 2014 Neural mechanisms of mindfulness and meditation: Evidence from neuroimaging studies. World J Radiol. 2014 Jul 28;6(7):471-9
Matchim Y, Armer JM, Stewart BR. 2011 Mindfulness-based stress reduction among breast cancer survivors: a literature review and discussion. Oncol Nurs Forum. 2011 Mar;38(2):E61-71.
McEwen BS. 2010 Stress, sex, and neural adaptation to a changing environment: mechanisms of neuronal remodeling. Ann N Y Acad Sci. 2010 Sep;1204 Suppl:E38-59.
Miller, G.E., Chen, E., Fok, A.K., Walker, H., Lim, A., Nicholls, E.F., Cole, S., Kobor, M.S., 2009. Low early-life social class leaves a biological residue manifested by decreased glucocorticoid and increased proinflammatory signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106, 14716–14721.
Moreno-Smith, M., Lu, C., Shahzad, M.M., Pena, G.N., Allen, J.K., Stone, R.L., Mangala, L.S., Han, H.D., Kim, H.S., Farley, D., Berestein, G.L., Cole, S.W., Lutgendorf, S.K., Sood, A.K., 2011. Dopamine blocks stress-mediated ovarian carcinoma growth. Clin. Cancer Res.: An Official J. Am. Assoc. Cancer Res. 17, 3649–3659.
Moreno-Smith, M., Lutgendorf, S.K., Sood, A.K., 2010. Impact of stress on cancer metastasis. Future Oncol. 6, 1863–1881.
Morgan N, Irwin MR, Chung M, Wang C.2014 The effects of mind-body therapies on the immune system: meta-analysis.PLoS One. 2014 Jul 2;9(7):e100903
Muscatell KA, Dedovic K, Slavich GM, Jarcho MR, Breen EC, Bower JE, Irwin MR, Eisenberger NI. 2015 Greater amygdala activity and dorsomedial prefrontal-amygdala coupling are associated with enhanced inflammatory responses to stress. Brain Behav Immun. 2015 Jan;43:46-53.
Musial F, Büssing A, Heusser P, Choi KE, Ostermann T. ­Mindfulness-based stress reduction for integrative cancer care: a summary of evidence. Forsch Komplementmed. 2011;18(4):192–202
Musial F, Büssing A, Heusser P, Choi KE, Ostermann T. ­Mindfulness-based stress reduction for integrative cancer care: a summary of evidence. Forsch Komplementmed. 2011;18(4):192–202
Nutt et al., 2004
Perron, L., Bairati, I., Harel, F., Meyer, F., 2004. Antihypertensive drug use and the risk of prostate cancer (Canada). Cancer Causes Control 15, 535–541.
Powe, D.G., Entschladen, F., 2011. Targeted therapies: using beta-blockers to inhibit breast cancer progression. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 511–512 Powe et al., 2010, 2011
Powe, D.G., Entschladen, F., 2011. Targeted therapies: using beta-blockers to inhibit breast cancer progression. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 511–512.
Powe, D.G., Voss, M.J., Zanker, K.S., Habashy, H.O., Green, A.R., Ellis, I.O., Entschladen, F., 2010. Beta-blocker drug therapy reduces secondary cancer formation in breast cancer and improves cancer specific survival. Oncotarget 1, 628–638.
Price, M.A., Tennant, C.C., Smith, R.C., Butow, P.N., Kennedy, S.J., Kossoff, M.B., Dunn, S.M., 2001. The role of psychosocial factors in the development of breast carcinoma: Part I. The cancer prone personality. Cancer 91, 679–685.
Rangarajan, S., Enserink, J.M., Kuiperij, H.B., de Rooij, J., Price, L.S., Schwede, F., Bos, J.L., 2003. Cyclic AMP induces integrin-mediated cell adhesion through Epac and Rap1 upon stimulation of the beta 2-adrenergic receptor. J. Cell Biol. 160, 487– 493.
Rangarajan, S., Enserink, J.M., Kuiperij, H.B., de Rooij, J., Price, L.S., Schwede, F., Bos, J.L., 2003. Cyclic AMP induces integrin-mediated cell adhesion through Epac and Rap1 upon stimulation of the beta 2-adrenergic receptor. J. Cell Biol. 160, 487–493
Robins et al. (2012). Effects of mindfulness-based stress reduction on emotional experience and expression: a randomized controlled trial.
Robins et al., 2012 Effects of mindfulness-based stress reduction on emotional experience and expression: a randomized controlled trial.J Clin Psychol. 2012 Jan;68(1):117-31.
Shapiro S.L. et al. (1998). Effects of mindfulness-based stress reduction on medical and premedical students
Shapiro S.L. et al. 1998 Effects of mindfulness-based stress reduction on medical and premedical students. J Behav Med. 1998 Dec;21(6):581-99.
Shin et al., 2006,
Siegle GJ, Konecky RO, Thase ME, Carter CS.2003 Relationships between amygdala volume and activity during emotional information processing tasks in depressed and never-depressed individuals: an fMRI investigation. Ann N Y Acad Sci. 2003 Apr;985:481-4.
Sloan, E.K., Capitanio, J.P., Tarara, R.P., Mendoza, S.P., Mason, W.A., Cole, S.W., 2007. Social stress enhances sympathetic innervation of primate lymph nodes: mechanisms and implications for viral pathogenesis. J. Neurosci. 27, 8857–8865.
Sloan, E.K., Priceman, S.J., Cox, B.F., Yu, S., Pimentel, M.A., Tangkanangnukul, V.,Arevalo, J.M., Morizono, K., Karanikolas, B.D., Wu, L., Sood, A.K., Cole, S.W., 2010. The sympathetic nervous system induces a metastatic switch in primary breast cancer. Cancer Res. 70, 7042–7052.
Sood, A.K., Armaiz-Pena, G.N., Halder, J., Nick, A.M., Stone, R.L., Hu, W., Carroll, A.R., Spannuth, W.A., Deavers, M.T., Allen, J.K., Han, L.Y., Kamat, A.A., Shahzad, M.M., McIntyre, B.W., Diaz-Montero, C.M., Jennings, N.B., Lin, Y.G., Merritt, W.M., DeGeest, K., Vivas-Mejia, P.E., Lopez-Berestein, G., Schaller, M.D., Cole, S.W., Lutgendorf, S.K., 2010. Adrenergic modulation of focal adhesion kinase protects human ovarian cancer cells from anoikis. J. Clin. Invest. 120, 1515–1523.
Sotres-Bayon F, Bush D, and LeDoux JE 2016 Emotional Perseveration: An Update on Prefrontal–Amygdala Interactions in Fear Extinction. Learning & Memory, April 2016
Spiegel, D., Butler, L.D., Giese-Davis, J., Koopman, C., Miller, E., DiMiceli, S., Classen, C.C., Fobair, P., Carlson, R.W., Kraemer, H.C., 2007. Effects of supportive-expressive group therapy on survival of patients with metastatic breast cancer –a randomized prospective trial. Cancer 110, 1130–1138.
Thaker, P.H., Han, L.Y., Kamat, A.A., Arevalo, J.M., Takahashi, R., Lu, C., Jennings, N.B.,Armaiz-Pena, G., Bankson, J.A., Ravoori, M., Merritt, W.M., Lin, Y.G., Mangala,L.S., Kim, T.J., Coleman, R.L., Landen, C.N., Li, Y., Felix, E., Sanguino, A.M.,Newman, R.A., Lloyd, M., Gershenson, D.M., Kundra, V., Lopez-Berestein, G.,Lutgendorf, S.K., Cole, S.W., Sood, A.K., 2006. Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma. Nat. Med. 12,939–944.
Thornton, L.M., Andersen, B.L., Crespin, T.R., Carson, W.E., 2007. Individual trajectories in stress covary with immunity during recovery from cancer diagnosis and treatments. Brain Behav. Immun. 21, 185–194.
Way B.M., Creswell J.D., Eisenberger N.I., Lieberman M.D. 2010 Dispositional mindfulness and depressive symptomatology: Correlations with limbic and selfreferential neural activity during rest Emotion. 2010. Vol. 10. P. 12—24
Witek-Janusek L, et al. 2008 Effect of Mindfulness Based Stress Reduction on Immune Function, Quality of Life and Coping In Women Newly Diagnosed with Early Stage Breast Cancer Brain Behav Immun. 2008 August ; 22(6): 969–981
Wolf S, Grace K, Bruhn JG, Stout C. Roseto revisited: further data on the incidence of myocardial infarction in Roseto and neighboring Pennsylvania communities. Trans Am Clin Climatol Assoc. 1974;85:100-108.
Wolf, S.: Mortality from myocardial infarction in Roseto. JAMA 195: 142, 1966.
Würtzen H, Dalton SO, Elsass P, Sumbundu AD, Steding-Jensen M, Karlsen RV, Andersen KK, Flyger HL, Pedersen AE, Johansen C 2013 .Mindfulness significantly reduces self-reported levels of anxiety and depression: results of a randomised controlled trial among 336 Danish women treated for stage I-III breast cancer. Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1365-73.
Zainal NZ, Nik-Jaafar NR, Baharudin A, Sabki ZA, Ng CG. 2013 Prevalence of depression in breast cancer survivors: a systematic review of observational studies. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(4):2649-56.
Zeidan F, Grant JA, Brown CA, McHaffie JG, Coghill RC. 2012 Mindfulness meditation-related pain relief: evidence for unique brain mechanisms in the regulation of pain. Neurosci Lett. 2012 Jun 29;520(2):165-73
Zeidan F, Martucci KT, Kraft RA, Gordon NS, McHaffie JG, Coghill RC. 2011 Brain mechanisms supporting the modulation of pain by mindfulness meditation. J Neurosci. 2011 Apr 6;31(14):5540-8