Факторы риска депрессии ч.1

    Переменные симптомы большого депрессивного расстройства (БДР) или клинической депрессии указывают на то, что депрессия является гетерогенным расстройством. Люди, которые испытывают депрессию, могут страдать от ряда возможных симптомов, и продолжительность этих симптомов может варьироваться от нескольких недель до нескольких лет. Все чаще признается хроническая и рецидивирующая природа депрессии, и особое внимание уделяется усилиям по лечению и профилактике.

   БДР является крайне изнурительным состоянием, поскольку оно затрагивает множество областей психосоциального функционирования, включая межличностные отношения, профессиональные отношения и долгосрочное психологическое благополучие. Оно является одной из наиболее распространенных жалоб, с которыми сталкиваются специалисты в области психического здоровья, и является одним из наиболее дорогостоящих заболеваний.

   Исследователи предсказывают, что к 2020 году депрессия будет уступать только ишемической болезни сердца с точки зрения затрат для общества. Удивительно, но экономический эффект от депрессии может быть недооценен из-за того факта, что иногда депрессия сопутствует медицинским проблемам и поэтому преуменьшается или «пропускается» как проблема, а также из-за того, что многие депрессивные люди не обращаются за лечением. В соответствии с биопсихосоциальным подходом к психопатологии факторы уязвимости к депрессии можно распределить на 3 больших группы:

I-я группа - факторы биологического риска депрессии, включает: генетический риск и семейное наследование, нейронные структуры, нейробиологию и нарушение регуляции сна.

II-я группа - психологические факторы, связанные с депрессией: когнитивные схемы, убеждения, предположения, обработка информации, оптимизм / пессимизм, размышления, отрицательный стиль объяснения и решение проблем.

III-я группа: межличностные факторы риска, которые включают в себя привязанность, негативные жизненные события, родительскую психопатологию и стили воспитания, проблемы пар и отношений, социальную поддержку, формирование стресса, поиск уверенности в себе и поиск отрицательной обратной связи, а также избегание.

   Депрессия может не иметь «единственной причины, но причинной цепи или множества таких причинных цепей», которые включают факторы биологического, психологического, экологического и социального риска.

  Хотя многие исследования фокусируются на одном или небольшом числе факторов потенциального риска для депрессии, обычно считается, что любая «конечная» модель, вероятно, будет многомерной и динамичной, возможно, изменяющейся в течение продолжительности жизни или у разных индивидуумов. На Рисунке 1 продемонстрирован один из способов рассмотреть различные факторы, которые могут быть вовлечены в любую конечную модель депрессии. Эта фигура предполагает, что существуют фундаментальные «условия установки», которые являются относительно стабильными индивидуальными разностными факторами, которые могут служить дистальными факторами риска и устойчивости. Эти факторы включают пол, возраст, социально-экономический статус, расу и культуру. Мы знаем, что некоторые из этих факторов явно связаны с депрессией. Начиная с подросткового возраста и продолжая в зрелом возрасте, у женщин риск развития депрессии примерно в два раза выше, чем у мужчин. Люди из низших социально-экономических групп также находятся в повышенный риск депрессии по сравнению со средними и высшими социально-экономическими группами.

РИСУНОК 1. Концептуальная структура факторов риска депрессии.

    Какой-либо один фактор риска может быть как необходимым, так и достаточным для возникновения депрессии; в большинстве случаев мы ожидаем, что депрессия определяется несколькими факторами риска. Эти факторы не действуют в изоляции друг от друга, но сами коррелируют. Например, отсутствие проблемы  привязанности у ребенка могут хорошо влиять на чувство самооценки развивающегося ребенка или на становление идентичности, что в дальнейшем влияет на его или ее способность адаптироваться в социальной среде и заручиться социальной поддержкой во время стресса. Другой ребенок может родиться с общей предрасположенностью к гиперактивности и реактивности, что заставляет его или ее вырабатывать паттерн избегания, что в конечном итоге приводит к социальной изоляции или отторжению и неадекватной социальной поддержке.

    Также вероятно, что факторы риска не остаются неизменными в течение всей жизни, но могут развиваться со временем и с опытом. «Пагубная природа депрессии» такова, что депрессия может увеличить силу или величину определенного фактора риска (например, биохимические пути; Я-схемы; схемы избегания) или повысить потенциал других факторов риска (например, биологическую дисрегуляцию; отсутствие социальной поддержки; социальное отвержение), так что переживание депрессии становится все более самоподдерживающимся с повторяющимися эпизодами.

   Таким образом, возможно, что модели риска возникновения заболевания будут отличаться от моделей риска рецидива. Весьма вероятно, что существует множество путей в состояние депрессии, а также множество и потенциально разные пути выхода. Теоретики и исследователи должны сохранять представление о количестве отклонений, которые могут быть связаны с любым из факторов риска.

 I-я группа  Биологические Факторы

А) Генетический риск и наследственная передача депрессии

    Не всегда есть явные причины возникновения депрессии, и некоторые люди, по-видимому, более подвержены депрессии, чем другие. В настоящее время существует существенная поддержка идеи о том, что в большинстве случаев депрессии присутствует наследственный компонент, который является результатом генов восприимчивости, которые передаются от родителей к детям.

   Некоторые редкие заболевания возникают, когда в генах происходят серьезные изменения. Депрессия является частью категории более распространенных, сложных расстройств, в которые вовлечены несколько генов, каждый из которых оказывает лишь умеренное влияние, но в совокупности они оказывают существенное влияние на риск. Чтобы понять такие сложные расстройства, необходимо определить множественные гены восприимчивости, экологические причины и способы взаимодействия этих факторов Рис. 2.

РИСУНОК 2. Генетические и экологические воздействия на фенотип.

     Существует значительная гетерогенность симптомов среди пациентов, у которых диагностирована большая депрессия. Возможно, отчасти из-за этой неоднородности многие пациенты не могут адекватно реагировать на лечение депрессии, и многие испытывают побочные эффекты от приема лекарств.

     Идентификация генов, которые влияют на восприимчивость к депрессии, приведет к более глубокому пониманию биологических и нейрохимических путей, вовлеченных в депрессивное расстройство. Такие результаты откроют новые возможности в классификации и диагностике. Следует надеяться, что это исследование приведет к классификации расстройств, которая является биологически обоснованной, и может позволить разработку и использование более целенаправленных и эффективных методов лечения.

ГЕНОЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

    Кендлер рассмотрел два процесса, посредством которых генетические и экологические факторы могут влиять на риск депрессии. Во-первых, одна теория предполагает, что генетические факторы изменяют чувствительность человека к негативным последствиям стрессовых жизненных событий и, следовательно, влияют на риск депрессии. При тяжелых жизненных событиях риск развития тяжелой депрессии был примерно в два раза выше у лиц с высоким генетическим риском, чем у лиц с низким генетическим риском. Вторая модель, предложенная Кендлером, предусматривает генетически обусловленное воздействие на окружающую среду. Согласно этой модели, гены влияют на вероятность того, что человек будет подвержен депрессогенной среде. Было обнаружено не только увеличение частоты депрессии среди родственников депрессивных пробандов, но также увеличение количества стрессовых о жизненных событий.

Б) Изменения в нейронных структурах как факторы риска депрессии

      Механизмы сложных расстройств, таких как депрессия, не могут быть определены с помощью простых этиологических моделей. С появлением растущей нейробиологической информации становится очевидным, что депрессия представляет собой расстройство множества нейробиологических систем, включающих молекулярную, клеточную, нейроанатомическую, нейрохимическую, нейроэндокринологическую, нейрофизиологическую и нейропсихологическую сферы, опосредованные множественными этиологическими факторами, включая генетическую уязвимость, нарушения развития и психосоциальные стрессоры. Гипотеза нейронной сети была в центре исследований депрессии в последние два десятилетия в рамках эволюции мультисистемных моделей депрессии. Эта гипотеза стала возможной благодаря беспрецедентным возможностям, предоставляемым технологией нейровизуализации для изучения характеристик нейронных сетей in vivo. Последние достижения в области визуализации физики и аналитических стратегий позволили исследователям идентифицировать как отдельные области мозга, так и их функциональные связи с распределенными нейронными сетями, которые опосредуют депрессивное расстройство.

   Модель нейронной сети подчеркивает, что депрессия является проявлением неудачных нейронных сетей, которые поддерживают эмоциональную дерегуляцию в условиях психосоциального или соматического стресса.

Данные исследований нейровизуализации показывают, что расстройства, включая депрессию, возникают в результате взаимодействия между распределенными нейронными сетями, а не в результате какой-либо отдельной области мозга.

Нейронные механизмы, лежащие в основе фармакотерапии и психотерапии

     Систематическая оценка нервных маркеров, которые коррелируют с эффектами лечения при депрессии, расширяют наше понимание механизмов лечения, специфичных для методов лечения (фармакотерапия / психотерапия), прогнозирования ответа на лечение и отсутствия ответа. Идентификация нейронных маркеров ответа на лечение может помочь нацелиться на медикаментозное лечение и разработать основанные на мозге алгоритмы для оптимизации выбора лечения. Поскольку отсутствие ответа тесно связано с хроническим течением и повышенным риском рецидива, характеристика нейронных сетей отсутствия ответа на лечение также имеет решающее значение для понимания устойчивости к лечению и прогрессирования заболевания.

   В нескольких исследованиях изучались изменения мозга, связанные с различными методами лечения депрессии. В двойных слепых плацебо-контролируемых фармакологических исследованиях ПЭТ клиническое улучшение после 6–8 недель лечения СИОЗС (флуоксетин, пароксетин) показало метаболическое снижение в лимбико-паралимбических и стриатальных структурах и метаболическое увеличение в префронтальных корковых областях (префронтальный, теменные и стволовые области головного мозга). Неудачное лечение показало увеличение в области гиппокампа и полосатого тела и отсутствие префронтальных изменений. В исследованиях фМРТ 8-недельное лечение СИОЗС показало снижение исходных ответов миндалины на опасные или отрицательные стимулы, соответствующие улучшению симптомов. Было высказано предположение, что лимбические и подкорковые структуры могут быть первичными местами действия препарата, а корковые изменения могут быть вторичными по отношению к его воздействию на лимбически-подкорковые структуры. В отличие от фармакологического лечения нейронных эффектов, когнитивно-поведенческая терапия (CBT) и межличностная психотерапия (IPT) последовательно снижают активность в дорсальных префронтальных областях и увеличивают активность в вентральных лобных и гиппокампальных, парагиппокампальных областях. Таким образом, фармакотерапия индуцировала восходящий каскад паттернов ответа с деформацией лимбического и подкоркового сегментов и активацией коры, тогда как психотерапия может вызывать изменения сверху вниз с уменьшением кортикальной обработки в пользу вентральной и лимбической обработки эмоций.

Нейронная схема модели стресса расстройства настроения

    Нейронная схема модели расстройства настроения, связанного со стрессом, предполагает, что БДР является расстройством головного мозга, которое возникает в результате неадаптивных функциональных взаимодействий в кортикально-лимбических нейронных сетях, которые отвечают за поддержание эмоционального контроля в ответ на стресс. Эта модель основана на предположение, что трудности в эмоциональной регуляции обусловлены комбинированным процессом повышенной чувствительности к стрессу и сниженной когнитивной способности регулировать стрессовые реакции. Существует три основных лобно-лимбических контура, участвующих в когнитивном контроле сверху вниз над лимбическими реакциями на стресс, которые включают в себя лобно-миндалевидный, лобно-стриатальный и лобно-гиппокампальный контуры. Ранний жизненный опыт и генетические факторы влияют на развитие и функционирование этих нервных цепей. Принимая во внимание функциональность этих цепей, патогенез расстройства настроения может быть концептуализирован как нарушение эмоциональной регуляции из-за сочетания патогенных процессов, включающих гиперчувствительные лимбические структуры к стрессу, и недостаточных фронто-лимбических цепей, которые опосредуют ингибирующее действие. контроль лимбических реакций. Гены стресса и уязвимости ранней жизни и их взаимодействие могут способствовать развитию гиперчувствительной миндалины и других связанных с ней лимбических структур или неадекватных фронто-лимбических систем когнитивного контроля.

Префронтально-стриатальные контуры (устойчивость-мотивационно-адаптивной схемы)

   Александр и др. предложили пять стриато-лобных контуров, два из которых предназначены для моторных функций, а остальные три участвуют в опосредовании когнитивно-мотивационного и аффективного поведения. Целостный и хорошо функционирующий путь вознаграждения имеет решающее значение для эффективного преодоления стресса и обеспечения устойчивости к стрессу и депрессии. Хотя стресс и отвращающие стимулы потенциально активируют дофаминергическую нейротрансмиссию в прилежащем ядре, вызванная стрессом активация путей вознаграждения головного мозга может представлять собой положительный механизм преодоления, повышающий мотивацию для эффективного преодоления стресса.

ВЫВОДЫ И БУДУЩИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

   Концептуализация расстройств настроения как нарушений нервной регуляции эмоций имеет несколько важных следствий. Модели депрессии в нейронной сети предоставляют возможности для руководства лечением резистентных депрессий. Поскольку понимание генетических детерминантов нейронных сетей улучшается, эти подходы могут помочь определить эндофенотипы мозга, которые предсказывают уязвимость и устойчивость. Модель нейропластичности восстановления депрессии в значительной степени подразумевает, что полное восстановление после депрессии будет невозможно только при медикаментозном лечении. Психосоциальная терапия крайне важна для полного выздоровления, так как она важна для выбора или поддержания подходящих сетевых подключений. Изучение когнитивного контроля эмоций улучшит или усилит нисходящее влияние ПФК на лимбические реакции. Нейровизуализирующие исследования психотерапии улучшат наше понимание того, как психотерапия влияет на функцию мозга и опосредует процесс восстановления, и эти знания еще больше подтвердят психотерапию в глазах пациентов и клиницистов.

В) Нейрохимические и трансмиттерные модели депрессии

 Процессы, связанные с большим депрессивным расстройством, были исследованы с разных точек зрения, и становится ясно, что некоторые организменные переменные (генетические, возрастные и половые) и эмпирические факторы (постоянные стрессоры, предыдущие стрессовые переживания) способствуют провокации и поддержание этой болезни, а также рецидив, который часто происходит после успешного лечения. Подобно тому, как симптомы депрессии, а также этиологические процессы, связанные с БДР, различаются у разных людей, расстройство представляется биохимически гетерогенным. Множественные нейрохимические процессы могут аддитивно или интерактивно сохранять БДР, и совокупность факторов, связанных с депрессией у одного человека, может отличаться от тех, которые связаны с депрессией у второго.

  Поскольку симптомы депрессии, гормональные / нейрохимические реакции, вызываемые стрессовыми событиями, и эффективность фармакологического лечения у разных людей различны, неудивительно, что биологические корреляты депрессии также сильно различаются. Эта изменчивость в сочетании с несоответствием результатов, касающихся механизмов, поддерживающих депрессию, побудили исследователей усомниться в целесообразности оценки депрессивной болезни как унитарного синдрома. Фактически, такие результаты послужили стимулом для смены парадигмы, когда большее внимание было сосредоточено на оценке эндофенотипов, которые составляют расстройство (например, генетические и биологические компоненты, которые связаны с конкретными характеристиками болезни). Этот подход может быть особенно эффективным, поскольку он позволяет анализировать связи между конкретными генами, промежуточными факторами и особенностями (фенотипами) болезни.

    Предполагается, что хотя измененное функционирование серотонина (5-НТ) может играть важную роль в опосредовании депрессивного расстройства, существенную поддержку получило предположение, что кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) вместе с аргинин-вазопрессином (AВП) способствуют развитию БДР. Было высказано предположение, что КРГ и 5-HT могут взаимно влиять на деятельность друг друга, и что функционирование ГАМК может быть неотъемлемой частью координации этих эффектов. В дополнение к этим процессам все большее внимание уделяется потенциальному вкладу факторов роста (например, нейротрофического фактор мозга - BDNF), и есть причина подозревать, что активация воспалительной иммунной системы и связанные с ней нейротрансмиттерные изменения и процессы, связанные с нейрогенезом, могут способствовать депрессивным расстройствам.

Моноаминовые изменения связанные с стрессами

   Многие из нейрохимических изменений, которые происходят в ответ на стрессоры, по-видимому, служат адаптивной способностью в том, что они способствуют принятию соответствующих реакций и ограничивают физиологические результаты, которые могут вызывать неблагоприятные эффекты. Однако, если стрессор сохраняется, особенно когда стрессор неконтролируем или непредсказуем, адаптивные биологические процессы могут чрезмерно влиять на организм (аллостатическая перегрузка), делая человека более уязвимым для патологии.

   Хотя некоторые моноамины и их рецепторы вовлечены в депрессию, особое внимание было уделено вкладу функционирования 5-НТ, вероятно, благодаря эффективности лечения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Исследования на животных показали, что стрессоры (включая социальные нарушения), которые приводили к депрессивно-подобному поведению, также влияли на использование и уровни 5-HT, так же как они влияли на функционирование норадреналина (НА) и дофамина (Д), и были заметны в областях мозга часто ассоциирующихся с депрессией (например, гиппокамп и префронтальная кора). В целом, изменения моноаминов, вызванные стрессорами, были устойчивыми, и поведенческие нарушения, вызванные стрессорами, могли быть антагонизированы при лечении, которое усиливало функционирование 5-HT.

   В значительной степени влияние стрессоров на функционирование моноаминов определяется совокупностью факторов, связанных с эмпирическими и органическими переменными, а также характеристиками самого. В последнем случае, по-видимому, в ответ на неконтролируемые стрессоры утилизация амина превышает его синтез, что приводит к снижению уровня НА и 5-HT. Кроме того, функционирование конкретных 5-НТ-рецепторов считается основополагающим при определении патологии. В связи с этим стрессоры изменяли плотность нескольких подтипов 5-НТ-рецепторов, таких как 5-НТ1А рецепторы в ядре дорсального шва (сайт 5-НТ клеток) и гиппокампа, и оказалось, что неконтролируемый режим стрессора, который порождал нарушения поведения (в изученной парадигме беспомощности), также увеличивал экспрессию мРНК рецепторов 5-HT1B в DRN. Ясно, что неприятные события могут оказывать выраженное влияние на многие аспекты функционирования моноаминовв ЦНС, и эти эффекты согласуются с управляемостью стрессора.

Сенсибилизация

    Изменения в  моноаминовых системах ЦНС, порожденные острыми стрессорами, сохраняются в течение относительно короткого периода (обычно в пределах минут или часов), в зависимости от природы и серьезности стрессора, а также от нескольких организмных факторов (возраст, генетика). Тем не менее, имеет большое клиническое значение то, что стрессовые события могут активно влиять на реакцию на последующие неблагоприятные события. В частности, среди ранее подвергшихся стрессу животных повторное воздействие слабого стрессора (даже такого, который отличался от первоначального заражения) приводило к повышенному использованию мезокортикальных НА, Д и 5-HT и оказывало влияние плотность и аффинность рецепторов 5-HT1A и 5-HT2A. Учитывая проактивное воздействие стрессовых переживаний, было высказано предположение, что сенсибилизация нейрональных процессов может быть ключевым фактором, повышающим уязвимость к более поздней вызванной стрессом патологии, а также очень высокий уровень рецидивов заболевания, характерный для депрессии. В любом случае, похоже, что стрессорный опыт приводит к сенсибилизации нескольких нейрохимических систем, так что последующие переживания стрессора приводят к преувеличенным нейробиологическим изменениям, которые способствуют развитию депрессивных характеристик.

Фармакологические исследования

     Положительные терапевтические результаты СИОЗС по-прежнему составляют лишь 50–60%, терапевтическая задержка обычно составляет 2–4 недели, остаточные симптомы сохраняются, а риск рецидива довольно высокий. Это вряд ли хорошо говорит об этом классе антидепрессантов, и побудило одобрить многоцелевые подходы в лечении БДР, а также поиск биомаркеров, информативных о наиболее эффективных стратегиях лечения.

Эффективность СИОЗС может быть обусловлена, в частности, эффектами обратного захвата, но активация некоторых подтипов рецепторов 5-НТ, в частности 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ2А и 5-НТ2С, вероятно, способствует действиям этих соединений. , Также есть основания полагать, что изменения НА и Д способствуют антидепрессантному эффекту СИОЗС.

Г. Нарушение сна и связанные с ним регуляторные модели

   Растет признание того, что консолидированный и восстановительный сон является критически важным компонентом психического здоровья. Нарушение сна влияет на регуляцию настроения у здоровых людей, и люди с более длительными нарушениями сна подвергаются повышенному риску развития клинических форм депрессии. Депрессивные пациенты часто сообщают о бессоннице, гиперсомнии и усталости, а у депрессивных пациентов последовательно наблюдаются объективные показатели нарушения сна и нейробиологических изменений во время сна. На самом деле нарушение сна часто предшествует рецидиву или рецидиву депрессии. Нарушения сна, связанные с депрессией, могут сохраняться, несмотря на успешную антидепрессантную терапию, и такие остаточные симптомы могут увеличить риск рецидива депрессии. Тесная, двунаправленная связь между сном и настроением, вероятно, является результатом их общих нейробиологических и физиологических основ. Мониторинг потенциально разрушительного воздействия антидепрессантов на сон, а также эффективное и своевременное использование дополнительных методов лечения, которые специально направлены на нарушения сна при депрессии пациенты, таким образом, являются важными соображениями в клиническом ведении.

    Недостаток сна связан с быстрым улучшением настроения у пациентов с депрессией, которое после восстановления сна меняется на противоположное. Некоторые исследования показывают, что повышенный метаболизм и мозговой кровоток в передних паралимбических и вентральных лобных областях предсказывают положительный ответ на лишение сна, а повышенная активность нейронов в этих регионах нормализуется у лиц, отвечающих на лишение сна. Многие пациенты с несезонной депрессией показывают более тяжелые симптомы утром, тогда как здоровые люди обычно сообщают об ухудшении настроения вечером по сравнению с утром. Вечерние улучшения настроения у пациентов с депрессией связаны с повышенной активацией в областях мозга, которые являются частью дорсальной кортикальной нейронной сети, которая участвует в регуляции настроения. Достижения в области молекулярной биологии свидетельствуют о том, что генетические полиморфизмы, участвующие в регуляции циркадных процессов, называемых генами часов, могут представлять собой критический механизм, посредством которого циркадные нарушения и нарушения сна предрасполагают людей к расстройствам настроения. Наконец, гипотеза социальных ритмов предполагает, что депрессия возникает, по крайней мере, частично из-за нарушенных социальных ритмов, которые затрагивают циркадный механизм биоритмов и циркадную регуляцию сна. Этот подход предполагает, что изменения в социальных ритмах непосредственно влияют на физиологические ритмы. Предполагается, что люди подвергаются более высокому риску депрессии, когда социальные ритмы нарушаются или становятся менее регулярными с появлением жизненных событий, которые влияют на повседневную жизнь (например, выход на пенсию и тяжелая утрата, рождение ребенка, болезни и снижение активности движения). Существуют доказательства того, что социальные ритмы менее регулярны у пациентов с депрессией по сравнению с пациентами без депрессии, и что повышение регулярности ежедневных занятий улучшает как сон, так и депрессивные симптомы.

Циркадные нарушения как факторы риска для депрессии

  Существует тесная двунаправленная связь между нарушениями сна и настроения. Нарушения настроения являются надежным следствием лишения сна у здоровых людей, а люди с первичными нарушениями сна имеют высокий уровень депрессии. Бессонница, апноэ во сне, нарколепсия и циркадные расстройства, такие как синдром продвинутой или отсроченной фазы сна и расстройства сменной работы, часто связаны с симптомами депрессии, включая депрессивный аффект, усталость, апатию, нарушение внимания и концентрации, а также дефицит памяти. Депрессия является распространенным коморбидным психиатрическим состоянием у людей с нарушениями сна.

       Последствия для лечения

     Принимая во внимание, что нарушения сна предсказывают начало или рецидив депрессивного эпизода и что они часто сохраняются, несмотря на лечение, пристальное внимание к воздействию антидепрессантов на сон должно быть основным компонентом стратегий лечения депрессии. У значительного меньшинства пациентов могут потребоваться дополнительные методы лечения, направленные на нарушение сна, чтобы уменьшить бессонницу, гиперсомнию и / или дневную усталость. Улучшение нарушений сна, в свою очередь, может непосредственно способствовать улучшению нарушения регуляции настроения в дневное время и когнитивных расстройств депрессии.