ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В НАШЕЙ СТРАНЕ - Транквилизаторы и ноотропы - Прокудин В.Н.

(особенности клинического действия, показания к применению, дозы; выделены  отечественные препараты)

Таблица 2

Заканчивая эту часть лекции посвященную транквилизаторам, нельзя не обсудить вопрос о механизме действия наиболее широко используемых транквилизатров – о производных бензодиазепина. Изучение механизмов действия бензодиазепиновых транквилизаторов теснейшим образом связано с проблемой биологических процессов, лежащих в основе тревожных состояний, и может быть представлено в виде трех этапов.

На первом этапе, клинико-фармакологическом, изучали клинический эффект бензодиазепинов с сопоставлении с фармакологическимиданными и с их фармакокинетикой. В исследованиях этого этапа было показано разнообразие клинических проявлений тревожных состояний и определена точка приложения бензодиазепинов.

Второй этап накопления данных о механизмах действия бензодиазепинов определяется как рецепторный, так как на этом этапе было установлено, что при взаимодействии бензодиазепинов с постсинаптической мембраной их молекулы специфически связываются с определенными участками этой мембраны, получившими название «места специфического связывания бензодиазепинов» или просто «бензодиазепиновые рецепторы».

Третий этап изучения механизма действия бензодиазепинов ориентирован на изучение строения входящих в надмолекулярный комплекс мест специфического связывания, установление природы образующих субединиц и механизма их взаимодействия.

 Суммируя некоторые достижения в рассматриваемой проблеме, следует прежде всего остановиться на анализе гамма-аминового-маслянно-кислотного (ГАМК)-рецепторного комплекса. Известно, что около 40 % нейронов в ЦНС являются ГАМК-эргическими и снабжены соответствующими ГАМК-эргическими синапсами. В мозгу ГАМК выполняет функции главного тормозного медиатора, влияет на транспорт и утилизацию глюкозы, окислительное фосфорилирование. Основным путем образования ГАМК в мозгу является ее синтез из (неразборчиво) кислоты. Под влиянием ГАМК-трансферазы ГАМК превращается в янтарный полальдегид, который окисляется до янтарной кислоты или включается в хорошо вам известный цикл Кребса. Значительное место в изучении механизма действия бензодиазепиновых транквилизаторов занимает проблема вот этих самых специфических мест связывания рецепторов нейротранссмитеров. В отношении ГАМК известно, что ее нейротранссмитерные функции осуществляются посредством влияния на так называемые ГАМК-рецепторы, которые контролируют проводимость синаптических мембран для различных ионов, управляя хлорными, кальциевыми и другими канелами.

По способности связывания ГАМК-рецепторы разделяются на низко и высоко активные, т.е. которые легко связываются или плохо связываются. Воздействие бензодиазепинов на ГАМК-эргическую систему может реализоваться за счет влияния на низко активные рецепторы и перевода их в высокоаффивные.

Понятие «бензодиазепиновые рецепторы» было введено в 1977 году после открытия в нервной системе млекопитающих и человека специфических мест связывания бензодиазепинов. Выявлена высокая корреляция между величиной связывания бензодиазепинов с данными локусами и выраженностью их  анксиолитического, противосудорожного и других эффектов. Показано, что бензодиазепиновые рецепторы расположены главным образом в синапсах. Выделены бензодиазепиновые рецепторы мозгоспецифические, которые морфологически и функционально связаны с ГАМК-рецепторами и вне нервной системы не найдены; также выделены бензодиазепиновые рецепторы периферического типа.

В группе мозгоспецифических бензодиазепиновых рецепторов они различаются по активности бензодиазепинов. Предполагается, что различные свойства бензодиазепинов (например, анксиолитическое или противосудорожное действие) проявляется в результате взаимодействия с различными типами рецепторов. Бензодиазепиновые рецепторы периферического типа действуют как в структурах мозга, так и во многих внутренних органах. Активность периферических рецепторов одного из наиболее активных бензодиазепинов, например, клоназепама, в 10.000 раз ниже, чем у мозгоспецифических. Он, конечно, и там может действовать, но в 10.000 раз эффективнее он действует на мозгоспецифические рецепторы.

Предполагается присутствие в организме человека ряда эндогенных модуляторов активности ГАМК-эргических нейронов. Другими словами ¾ эндогенных анксиолитиков и эндогенных тревожных агентов. В частности, в некоторых нейрональных клетках, наряду с синтезом ГАМК, происходит синтез некоторого пептида, получившего название эндогенного ингибитора связывания диазепама. Вероятно, что этот пептид выделяет в синаптическую щель одновременно ГАМК, выполняя функцию негативного модулятора нейрональной активности. Обнаружены также фармакологические соединения, которые вытесняют бензодиазепины из мест их специфического связывания, т.е. вещества, блокирующие действие бензодиазепинов. Эти вещества получили название «антагонисты-блокаторы».

Таким образом, основное анксиолитическое действие бензодиазепинов обусловлено способностью облегчать межнейрональную передачу сигналов в ГАМК-эргической системе мозга. Бензодиазепины увеличивают проводимость так называемых «хлорных» каналов постсинаптической мембраны, открывающихся в ответ на проведение к этой мембраны достаточной концентрации ГАМК, что приводит к торможению возбуждения, иными словами к анксиолитическому действию.