1. АУТИЗМ - Психогенетика

Аутизм (его называют по-разному: синдром инфантильного аутизма, детское заболевание аутизма, синдром Каннэра, ранний инфантильный аутизм, ранний детский аутизм [см.: 122]). Как клиническое состояние был впервые описан Л. Каннэром в 1943 г. на примере 11 детей, отличавшихся, по его характеристике, врожденным недостатком интереса к людям и повышенным интересом к необычным неодушевленным предметам. Тот факт, что при описании этих детей Каннэр использовал термин аутизм (прежде употреблявшийся при описании крайней эгоцентричности и отчужденности мышления шизофреников), привел к формированию ошибочных представлений о связанности шизофрении и аутизма (А): считалось, что последствиями детского А являются тяжелые формы психиатрических заболеваний во взрослом возрасте, чаще всего — шизофрения. Однако за последние два десятилетия накоплено большое количество экспериментального материала, свидетельствующего об этиологической самостоятельности детского А, в развитии которого особо значимая роль принадлежит нейробиологическим факторам. Согласно современным международным нозологическим классификациям (МКБ*-10 и DSM-IV), А относится к устойчивым синдромам нарушения психического развития.

Первые проявления А наблюдаются вскоре после рождения или в течение первых 5 лет жизни. Его основными признаками являются:

□ нарушение социального развития (отсутствие интереса к социальным контактам с родителями или другими взрослыми, отсутствие или недоразвитие комплекса оживления, первых улыбок, эмоциональной привязанности);

□ отсутствие или недоразвитие речи (неспособность ребенка употреблять язык как средство общения, развитие эхолалий, неэмоциональность речи и недоразвитие интенциональности речи);

□ необычные реакции на среду (выраженное стремление к одиночеству, бесцельность поведения, повторяющийся характер движений, неспособность к ролевым играм, фиксация на одном аспекте предмета);

□ стереотипность в поведении (стремление сохранить постоянные, привычные условия жизни и сопротивление малейшим изменениям в окружающей обстановке или жизненном порядке),

Очень небольшое количество больных А способно к проявлению отдельных исключительных способностей (например, к рисованию и математическим вычислениям). Однако спектр таких способностей достаточно узок, и они не компенсируют общий низкий уровень развития интеллекта и адаптации к среде,

Частота встречаемости А составляет примерно 0,02%, причем среди мужчин А встречается в 4—5 раз чаще, чем среди женщин. А встречается в разных культурах, среди представителей разных социальных классов и разного уровня IQ. Около 80% больных А обнаруживают также умственную отсталость разной степени. Примерно 2% взрослых, больных А, способны к независимому существованию, 33% — к элементарным формам самообслуживания, 65% нуждаются в постоянной помощи и поддержке. Коррекция синдрома А возможна, но для благоприятного прогноза решающими являются ранняя диагностика и систематическое, целенаправленное вмешательство.

Этиология А неизвестна. Ранние теории патогенеза А ссылались на возможные влияния средовых факторов (например, неблагоприятные родительско-детские отношения, дисфункциональные семьи), но современные лонгитюдные исследования не подтверждают эти гипотезы, а указывают на часто встречающиеся нарушения функционирования ЦНС (устойчивость примитивных рефлексов, задержку в установлении полушарной доминантности, отклонения в ЭЭГ и компьютерных оценках мозговой активности). Однако специфические дефекты, ассоциирующиеся с А, еще не выделены. Как группа больные А отличаются высоким уровнем серотонина (нейротрансмиттера) в периферических отделах мозга. Генетические исследования А свидетельствуют о высокой конкордантности сиблингов, особенно — близнецов.

Конкордантность. При работе с дихотомическими признаками оценкой сходства является конкордантность — статистический показатель, говорящий о том, какой процент членов семьи пробанда страдает исследуемым расстройством. Существует два типа конкордантности — парная и пробанд-ная. Парная конкордантность должна подсчитываться в том случае, если только один член изучаемой пары родственников может рассматриваться как пробанд. Если же оба члена родственной пары (например, оба близнеца) могут считаться пробандами, то должна подсчитываться пробандная конкордантность,

Приведем пример. Представим, что мы работаем с выборкой из 100 пар МЗ близнецов, причем в каждой из них по крайней мере один близнец страдает анализируемым заболеванием. Для того чтобы подсчитать парную конкордантность, нужно оценить сходство близнецов по исследуемому признаку в каждой паре, считая пробандом только одного близнеца пары, т.е. мы имеем дело со 100 пробандами. Если, например, выяснилось, что в 20 парах оба близнеца страдают исследуемым заболеванием, а в 80 парах — только один пробанд, то парная конкордантность равняется 20/100, т.е. 20%. Если же пробандом может считаться как первый, так и второй близнец в каждой паре, то значит мы работаем с выборкой пробандов, которая включает всех близнецов (как первых, так и вторых), страдающих исследуемым заболеванием. Тогда мы имеем дело со 120 пробандами (40 из конкордантных пар и 80 из дискор-дантных). Пробандная конкордантность в таком случае будет равна 40/120, т.е. 33%. Иначе говоря, вероятность того, что близнецы людей, страдающих данным заболеванием, тоже заболеют, составляет 33%.

Изучение генетических механизмов, влияющих на формирование аутизма, представляло и представляет собой одну из сложных задач психогенетики детского девиантного развития. Трудность ее определяется, во-первых, тем фактом, что А — редко встречающееся заболевание и, во-вторых, среди родителей аутичных детей наблюдается тенденция сознательного ограничения деторождения после появления в семье аутичного ребенка.

Несмотря на эти сложности, к 1967 г. были опубликованы результаты нескольких близнецовых исследований, проанализировав которые М. Раттер [385] пришел к выводу, что на их основании никаких надежных заключений о генетической природе А сделать нельзя. В течение последующих 10 лет было проведено еще несколько исследований, однако полной ясности в картину этиологии А эти работы не внесли.

Новая волна психогенетических исследований А началась в 1985 г. с публикации близнецового исследования Е. Ритво с коллегами [377] или, точнее, с критического обсуждения этой работы. В их исследовании выборка состояла из 40 пар близнецов, отобранных через картотеку, созданную для выявления близнецовых пар и семей с высокой плотностью А. Она собиралась при помощи публикаций в средствах массовой информации объявления-обращения Американского национального общества аутичных детей (АНОАД). Поскольку, как всегда в таких случаях, в картотеку вошли только добровольно обратившиеся в АНОАД пары, эта группа не представляет собой рандомизированную выборку близнецов, построенную на популяционной основе. Выборка включала 23 пары МЗ и 17 пар ДЗ близнецов. Конкордант-ность составила 95,7% для МЗ и только 23,5% для ДЗ. Эти оценки конкордантности статистически надежно различаются и, казалось бы, поддерживают гипотезу о наличии генетических влияний в формировании и развитии А. Однако, как уже отмечалось, выборка была построена на основе добровольного участия близнецовых пар, что теоретически могло привести к искажениям в ее формировании и, следовательно, к искажениям результатов.

Незадолго до опубликования работы Ритво с соавторами анализ результатов предыдущих генетических исследований А [260] позволил обнаружить, что большинство работ, выполненных до 1977 г., изначально представляли собой описания отдельных случаев, а родственники пробандов вовлекались в исследования лишь постфактум. Кроме того, обобщенная выборка, составленная на основе всех опубликованных исследований и содержавшая всего 32 близнецовых пары, включала примерно в два раза больше МЗ близнецов, чем ДЗ (22 и 10 соответственно). В генеральной же популяции количество ДЗ примерно вдвое больше, чем МЗ, поэтому выборка, в которой соотношение МЗ и ДЗ обратное (первых вдвое больше, чем вторых), не является репрезентативной. К тому же во многих исследованиях близнецы ДЗ пар были разнополыми. Поскольку же в формировании А пол играет весьма существенную роль, это — серьезная проблема для интерпретации результатов, так как включение разнополых близнецов в анализ ведет к снижению конкордантности ДЗ.

Изучая последствия неадекватных процедур формирования выборки для психогенетических исследований, Раттер и его коллеги поставили перед собой задачу создания репрезентативной и неискаженной выборки, состоящей из пар однополых близнецов, каждая из которых содержала бы по крайней мере одного аутичного ребенка. В результате тщательных поисков была составлена выборка из 71 пары однополых близнецов, отобранных через школы, больницы и близнецовые картотеки. 11 из них были МЗ близнецами. Диагностика А основывалась на критериях Каннэра [305] и Раттера [386]. В исследованной выборке 4 из 11 МЗ со-близнецам был поставлен диагноз А, в то время как ни один из ДЗ со-близнецов не соответствовал диагностическим критериям заболевания. Найденная разница была статистически значима (р < 0,05).

Недавно были опубликованы результаты еще одного близнецового исследования, в котором использовалась подобная схема формирования выборки [412]. Группа исследователей проанализировала все случаи А, зарегистрированные в Дании, Финляндии, Исландии, Hopвегии и Швейцарии, с целью отобрать всех больных А к парах однополых близнецов не старше 25 лет. Была найдена 21 пара (11 МЗ и 10 ДЗ) близнецов и одна тройня. Парная конкордантность составила 91% для МЗ близнецов и 0% для ДЗ.

Близнецовые исследования, таким образом, подтверждают гипотезу о генетических влияниях на проявление и развитие А. Однако, как мы видели, ни в одном из исследований конкордантность МЗ близнецов не составила 100%. Для объяснения этого феномена были предложены две гипотезы. Первая касалась этиологической важности средовых влияний (она подробно обсуждается в разделе о гетерогенности А). Согласно второй гипотезе, близнецовая дискордантность по А может быть результатом того, что этот фенотип представляет собой крайнюю форму выражения какого-то другого психического заболевания. Возможно, несколько взаимодействующих факторов ведут к формированию наиболее отклоняющегося фенотипа, коим и является аутизм, а генетическая предрасположенность существует и для менее выраженных, менее тяжелых форм аутизмо-подобного дизонтогенеза.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ НАСЛЕДУЕМОСТИ АУТИЗМА

К сожалению, несмотря на то что результаты большинства приведенных здесь исследований подтверждают гипотезу о генетических влияниях на формирование А, большая часть собранной информации (либо в силу маленьких размеров выборок, либо в результате неучета различных искажающих влияний в процессе их формирования) не позволяет проверить предположения, касающиеся способов передачи А по наследству. Тем не менее некоторые специфические генетические гипотезы были протестированы. Ритво с коллегами [377] отобрали для анализа только те семьи, в которых по крайней мере два ребенка соответствовали критериям А. Эти семьи были найдены посредством использования нескольких источников (больничные карты, регистратуры психиатрических клиник и добровольные ответы на объявления с просьбой позвонить, обращенной к семьям с аутичными больными). После введения поправок на искажения, вызванные применением такого способа формирования выборки, исследователи тестировали различные гипотезы о типе генетической трансмиссии. В результате были отвергнуты многофакторная полигенная гипотеза и гипотеза о передаче А как доминантного признака, проверенная с помощью метода классического сегрегационного анализа. Гипотеза же передачи А по наследству как рецессивного признака статистически отвергнута не была [379].

Сегрегационный анализ. Основная задача этого анализа — выявить генетические модусы передачи по наследству того или иного заболевания, т.е. установить, передается ли данное заболевание по наследству согласно доминантной, рецессивной, аддитивной или полигенной модели. В основе

статистических методов, используемых для оценки параметров моделей и проверки различных гипотез наследственной передачи, лежит принцип максимального правдоподобия. Для того чтобы сравнить достоверность некоторого набора гипотез (т.е. оценить, какая из гипотез соответствует собранным данным наилучшим образом), сначала создается так называемая нулевая модель отсутствия генетической передачи. Иными словами, модель предполагает полное отсутствие генетических влияний, и наблюдаемый в семьях паттерн заболевания объясняется влиянием лишь некоторых средовых факторов. Очевидно, что если эта модель адекватна собранным данным, то в тестировании последующих генетических моделей нет никакой необходимости. Если же нулевая модель не соответствует данным, то осуществляется последовательное тестирование всех перечисленных генетических моделей, чтобы найти ту, которая описывает полученный материал наилучшим образом.

Интерпретация этих результатов требует определенной осторожности. Во-первых, они не могут быть распространены на семьи всех больных, страдающих А, поскольку семьи, принимавшие участие в описанном исследовании, составляют крайне специфичную группу. Во-вторых, как подчеркивают сами авторы, оценки сегрегационных отношений надежны только при правильных оценках искажений, вызванных способами формирования выборок. Однако до сих пор остается неясным, каким образом неадекватно заданные (в рамках сегрегационного анализа) поправки на искажение влияют на оценки сегрегационных отношений в исследуемых семьях.

Исследователи [187, 428] протестировали также многофакторную генетическую модель с зависимым от пола порогом, однако результаты этих работ не были однозначны. Некоторые психогенетики [385, 406] утверждают, что тип наследования А в наибольшей степени соответствует смешанной генетической модели, включающей как влияние главного гена, так и наличие полигенного фона.

Анализ сцепления. Методы анализа сцепления включают набор различных методических приемов, позволяющих статистически определять вероятность того, что ген анализируемого заболевания сцеплен с одним или несколькими из изученных генных маркёров. Основной задачей анализа сцепления является локализация гена, ответственного за развитие и проявление анализируемого признака. Иными словами, анализ сцепления проводится для того, чтобы выяснить, где, на какой из 23 пар хромосом расположен искомый ген, т.е. ген, мутации которого приводят к проявлению и развитию изучаемого признака.

Результаты первых молекулярно-генетических исследований А не обнаружили сцепления между 30 маркёрами ДНК и анализируемым признаком. Позже были высказаны предположения о возможной связи А с генетическими маркёрами на хромосомах 6 и 15 [220]. Кроме того, высказывались гипотезы относительно связи А с различными отдельно взятыми участками генома [234, 445]. Однако в 1997 г. международная группа по исследованию А, возглавляемая профессором Раттером, заявила, что располагает данными о наличии сцепления

фенотипа А с генетическими маркёрами на хромосомах 7 и 16. Однако эти результаты еще не были воспроизведены в других лабораториях.

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ЭТИОЛОГИИ АУТИЗМА

Исследуя генетику А, чрезвычайно важно иметь в виду, что он скорее всего является гетерогенным заболеванием. Предполагается, что А [387] имеет множественные этиологии. В ряде исследований было указано на связь между развитием А и синдрома Туретта [234], А и синдрома ломкой Х-хромосомы [186]. Есть предположения, что могут существовать и негенетические влияния, приводящие к развитию А, поскольку обнаружено, что среди аутичных близнецов в дискордант-ных парах частота встречаемости мозговых травм в раннем возрасте выше, чем среди аутичных близнецов в конкордантных парах [260], но среди всех конкордантных МЗ пар ни один из близнецов не имел ранних мозговых травм, которые могли бы объяснить развитие аутич-ного поведения. А может развиваться после перенесенных в раннем детстве заболеваний (краснуха, ретинобластома, болезнь щитовидной железы). На основе этих результатов и формулируется гипотеза об этиологической гетерогенности А.

Несомненно, А может (и так случается) формироваться в результате определенных средовых влияний. Однако, как уже отмечалось, он может развиваться и при отсутствии таковых. Для исследователя существенно легче выделить и описать генетические факторы, способствующие развитию А, работая с этиологически гомогенной группой пациентов, не переживавших никаких серьезных средовых травм. В связи с этим в исследованиях А необходимо учитывать гетерогенность этого заболевания и, следовательно, работать с выборками испытуемых такой численности, которая позволила бы выделять подгруппы пробандов с генетической и средовой этиологией развития А. Если риск для родственников в двух подгруппах пробандов различается, то это может считаться свидетельством существования разных типов или форм А, развитие которых определяется разными этиологическими факторами. Подобный «группо-специфичный» риск дает и дополнительную информацию о том, какой тип А больше зависит от факторов наследственности.

1. АУТИЗМ - Психогенетика - Равич-Щербо. В.