1. РОВНИ АНАЛИЗА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДЕТЕРМИНАЦИИ ЦНС - Психогенетика - Равич-Щербо. В.

При изучении строения и работы ЦНС как относительно самосто­ятельные выделяются следующие уровни анализа: клеточный, мор-фофункциональный и системный. Каждый уровень имеет собствен­ные объекты исследования и изучает присущие этим объектам законо­мерности функционирования. Соответственно вопрос о роли генотипа в формировании ЦНС также должен рассматриваться применительно к трем перечисленным уровням. Первый связан с генетической детерми­нацией функций клеточных элементов и нервной ткани, второй — мор­фологических и функциональных особенностей отдельных образований, из которых состоит головной мозг, третий — организации функцио­нальных систем, лежащих в основе поведения и психики.

НЕЙРОННЫЙ УРОВЕНЬ

«Строительные блоки» нервной системы — нервные клетки (ней­роны). Главной особенностью нейронов является способность наруж­ной мембраны генерировать нервные импульсы и через особое обра­зование — синапс — передавать информацию от одного нейрона к другому. Импульс передается через синапс с помощью особых биохи­мических веществ-посредников (медиаторов). Синапсы и медиаторы могут быть как возбуждающие, так и тормозные. Предположительно мозг человека содержит 1011 нейронов, причем по своей организации и функциональному назначению нервные клетки обнаруживают чрез­вычайное разнообразие. Нейроны химически, морфологически и фун­кционально специализированы.

Как и любая живая клетка, каждый нейрон в ЦНС реализует гене­тически обусловленную программу жизнедеятельности, выполняя предназначенные ему задачи: обработку приходящих возбуждений и генерацию собственного ответа.  Для выполнения данных задач он нуждается в ресурсах, а для пополнения ресурсов (запасов нейроактив-ных веществ, «расходующихся» в процессах жизнедеятельности) не­обходим определенный уровень их синтеза. Принято считать, что все эти процессы находятся под контролем генотипа.

По современным представлениям, функциональная специализа­ция нейронов складывается на молекулярно-генетическом уровне. Она проявляется: во-первых, в формировании особых молекулярных об­разований на поверхности нейрона (хеморецепторов), которые обла­дают избирательной чувствительностью к действующим на нейрон медиаторам и другим биологически активным веществам; во-вторых, в особенностях секреторного аппарата нейрона, который обеспечива­ет синтез медиаторов и соответствующих ферментов. Биохимическая специализация возникает в результате взаимодействия генетической программы нейрона и той информации, которая поступает из его внешнего окружения [7, 80, 119, 126].

Однако подобные представления в значительной степени априор­ны, потому что конкретные генетические механизмы, контролирую­щие жизнедятельность нейронов и нервной системы в целом, еще далеко не изучены. По некоторым данным, в мозге экспрессируется не менее 2500 генов, но так или иначе охарактеризованы около 5% от этого числа.

Каждый нейрон, имея, как и любая другая клетка, ядерный аппа­рат, несет в себе полную генетическую информацию о морфофунк-циональных особенностях организма, но в нейронах, как и в других клетках организма, активируется лишь часть генетической информа­ции. Однако число экспрессируемых в нейронах генов резко превыша­ет число генов, экспрессируемых в клетках других тканей организма. Мощность работы генетической информации в нейронах доказывает­ся методом ДНК-РНК-гибридизации и путем прямого анализа синте­зируемых белков [139].

Метод ДНК-РНК-гибридизации позволяет оценить число участков ДНК, с которых в клетках данной ткани считывается генетическая информация. Для этой цели из клеток выделяется полный набор молекул информационной РНК, которые списаны с функционирующих участков ДНК, т.е. со всего набо­ра экспрессированных генов. В смеси с полным набором ДНК из данных клеток выделенные молекулы информационной РНК вступают в комплемен­тарные сочетания (гибридизируются) с гомологичными им участками ДНК. Определяя объем набора участков ДНК, вступающих в гибридизацию, можно судить об активности генома.

Показано, что молекулы информационной РНК, выделенные из клеток соматических тканей (печень, почки), вступают в гибридиза­цию с относительно небольшим объемом ДНК (около 4—6%). Это свидетельствует о том, что сравнительно небольшая специализиро­ванная   группа   генов   обеспечивает   специфические   особенности   соматических тканей. В то же время для тканей мозга аналогичное число намного выше. По разным данным, оно колеблется в довольно широ­ких пределах, в среднем составляя около 30%, т.е. в несколько раз больше, чем в любом другом органе. Более того, в нервных тканях разных отделов мозга, по-видимому, экспрессируется различное чис­ло генов. Есть основания полагать, что наибольший объем экспресси-руемых генов характерен для филогенетически молодых отделов моз­га, в первую очередь для областей коры, связанных с обеспечением специфически человеческих функций. Так, установлено, что в клет­ках ассоциативных зон коры больших полушарий экспрессируется приблизительно 35,6% уникальных последовательностей ДНК, а в клетках проекционных зон — 30,8% [26, 139]. Не исключено, что имен­но различия в объеме экспрессируемой генетической информации лежат в основе функциональной специализации разных отделов мозга.

Одной из наиболее поразительных особенностей нервной систе­мы является высокая точность связей нервных клеток друг с другом и с различными периферическими органами. Создается впечатление, что каждый нейрон «знает» предназначенное для него место. В процес­се формирования нервной системы отростки нейронов растут по на­правлению к своему органу — «мишени», игнорируя одни клетки, выбирая другие и образуя контакты (синапсы) не в любом участке нейрона, а, как правило, в его определенной области. Особенно зага­дочной выглядит картина того, как аксонам (главным отросткам ней­рона, через которые распространяются возникшие в нейроне импуль­сы) приходится протягиваться на значительные расстояния, изме­нять направление своего роста, образовывать ответвления прежде, чем они достигнут клетки-«мишени».

В основе столь высокой точности образования связей лежит прин­цип химического сродства, в соответствии с которым большинство нейронов или их малых популяций приобретают химические различия на ранних этапах развития в зависимости от занимаемого положения. Эта дифференцированность выражается в наличии своеобразных хи­мических меток, которые и позволяют аксонам «узнавать» либо ана­логичную, либо комплементарную метку на поверхности клетки-«ми-шени». Предполагается также, что в этом процессе важную роль игра­ют топографические взаимоотношения нейронов и временная последовательность созревания клеток и их связей [83].

Согласно современным представлениям, значительную роль в про­цессах развития нервной ткани играет временной режим экспрессии генов, тесно связанный в своих механизмах с процессами межткане­вых и межклеточных взаимодействий. Считается, что именно точные сроки экспрессии специфических генов детерминируют формирова­ние специфического соотношения определенных медиаторных или гормональных продуктов в конкретные периоды развития. Жесткая временная последовательность экспрессии генов лежит и в основе  формирования морфологических особенностей мозга — структур и связей между ними.

Методом ДНК-РНК-гибридизации было показано, что в онтоге­незе по мере формирования нейрона возрастает объем активирован­ной генетической информации. Данные, полученные путем гибриди­зации общей ДНК с молекулами информационной РНК, показали, что по мере роста усиливается активность, сложность генных эффек­тов в нейронах. У эмбриона человека в возрасте 22 недель в нейронах активны около 8% генов, а в нейронах взрослых — 25% и более [139].

Еще одной важной особенностью ранних этапов развития ЦНС является генетически обусловленная избыточность в образовании ко­личества нейронов, их отростков и межнейронных контактов. Говоря другими словами, нейронов в ходе эмбриогенеза мозга возникает зна­чительно больше, чем это характерно для взрослого индивида. Более того, формирующиеся нейроны образуют заведомо большее, чем тре­буется, количество отростков и синапсов. По мере созревания ЦНС эта избыточность постепенно устраняется: нейроны, оказавшиеся не­нужными, их отростки и межклеточные контакты элиминируются. Гибель (выборочная элиминация) лишних нейронов, так называе­мый апоптоз, служит устранению избыточных отростков и синапсов и выступает как один из способов «уточнения» плана формирования нервной системы. Кроме того, гибель нейронов ограничивает и тем самым контролирует рост числа клеток. Она необходима для установле­ния соответствия количества клеток в популяциях нейронов, связан­ных друг с другом. Апоптоз — активный процесс, реализация которо­го требует активации специфических генов.

Избыточность и элиминация нейронов выступают как два сопря­женных фактора, взаимодействие которых способствует более точной координации и интеграции растущей нервной системы.

У человека интенсивный и избыточный синаптогенез (образование кон­тактов между нейронами) происходит в течение первых двух лет жизни. Ко­личество синапсов в раннем онтогенезе значительно больше, чем у взрос­лых. Постепенно уменьшаясь, их число доходит до типичного для взрослых уровня приблизительно к 7-10 годам. Сохраняются же (это существенно) именно те контакты, которые оказываются непосредственно включенными в обработку внешних воздействий, т.е. под влиянием опыта происходит про­цесс избирательной, или селективной, стабилизации синапсов. В силу того, что избыточная синаптическая плотность рассматривается как морфологи­ческая основа усвоения опыта, эти данные свидетельствуют о высокой по­тенциальной способности к усвоению опыта детей раннего возраста. Кроме того, можно полагать, что воспринимаемый благодаря этому на данном воз­растном этапе опыт, образно говоря, «встраивается» в морфологию мозговых связей, в известной мере определяя их богатство, широту и разнообразие.

С другой стороны, гипотеза генетического программирования пред­полагает,    что   специфическое    химическое    «сродство»   между   окончаниями аксонов и постсинаптической клеткой генетически запрограм­мировано и однозначно приводит к формированию стабильных меж­клеточных контактов и связей. Однако число синапсов ЦНС человека оценивается цифрой 1014 , в то время как геном содержит лишь 106 ге­нов. Таким образом, маловероятно, что специфичность каждого от­дельного синапса программируется отдельным геном или его опреде­ленным участком. Более рациональным выглядит предположение, что одним или несколькими генами кодируется медиаторная специфич­ность нейронов, а их рост до органа-«мишени» контролируется одним общим регуляторным механизмом. Такой эпигенетический механизм мог бы производить тонкую настройку связей нейронной сети. Однако реальные механизмы этого процесса пока не известны.

В заключение можно сказать, что исследования функций генети­ческого аппарата нейрона и нервной системы в целом находятся в начальной стадии. Тем не менее с начала 90-х годов XX в. ведется систематическая работа по составлению всеобъемлющего каталога генов, активных в мозге человека.

Очевидно, на этом пути еще предстоят значительные открытия, которые, предположительно, будут связаны с решением следующих вопросов:

-    Какая   часть   генов   из   числа   всех   генов,   экспрессирующихся   в мозге,        является        «мозгоспецифической»,        т.е.        активирующейся только в мозге?

-    Имеют   ли   «мозгоспецифические»   гены   общие   черты,   отличаю­щие их от генов, которые активны в других тканях?

-    Существуют   ли   особенности   в   составе   мРНК   нервных   клеток разных типов?

Как    осуществляется    регуляция    экспрессии     «мозгоспецифичес-ких» генов?

-    Каковы    структура   и    функции    белков,    кодируемых    «мозгоспе-цифическими» генами?

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ

Мозг современного человека высоко дифференцирован. Он состо­ит из множества относительно мелких и крупных структурных образо­ваний, объединенных в ряд морфофункциональных блоков. В соответ­ствии с данными многих экспериментальных и клинических исследо­ваний каждому из блоков приписываются разные функции.

Так, в стволе и подкорковых структурах мозга локализованы цен­тры, регулирующие витальные функции организма. Кроме того, к их функциям относятся: обеспечение тонизирующих и модулирующих влияний на разные уровни ЦНС, формирование биологических по­требностей и мотиваций, побуждающих организм к действию (голод, жажда  и  др.),   а  также   эмоций,   сигнализирующих   об  успехе   или  неудаче в удовлетворении этих потребностей. Кора больших полушарий играет определяющую роль в обеспечении высших психических фун­кций человека. В самом общем виде она (1) осуществляет прием и окончательную переработку информации, а также (2) организует на этой основе сложные формы поведения, причем первая функция свя­зана преимущественно с деятельностью «задних» отделов коры, а вто­рая—с деятельностью «передних». Разные функции выполняют левое и правое полушария. Например, у «правшей» центры, управляющие ведущей правой рукой и речью, локализованы в левом полушарии.

Обобщенной морфологической характеристикой мозга служит его вес. Индивидуальные различия абсолютного веса мозга взрослых лю­дей очень велики. При средних значениях 1400—1500 г диапазон край­них индивидуальных значений (из изученных) колеблется в пределах: от 2012 г (у И.С. Тургенева) до 1017 г. (у А. Франса). Коэффициент вариативности, по обобщенным данным, составляет приблизительно 8%. У мужчин вес мозга в среднем на 200 г больше, чем у женщин. Вес мозга почти не зависит от размеров тела, но положительно коррели­рует с размерами черепа.

Различия по весу мозга, по-видимому, в определенной степени обуслов­лены генетическими факторами. Об этом свидетельствуют специально выве­денные линии мышей — с «высоким» и «низким» весом мозга. У первых мас­са мозга приблизительно в 1,5 больше, чем у вторых. Попытки установить связь между весом мозга и успешностью обучения мышей однозначных ре­зультатов не дали.

Вариабельность борозд и извилин на поверхности мозга чрезвы­чайно велика. Как подчеркивают морфологи, не обнаружено двух оди­наковых экземпляров мозга с полностью совпадающим рисунком по­верхности. Например, С.М. Блинков пишет: «Рисунок борозд и изви­лин на поверхности коры больших полушарий мозга у людей столь же различен, как их лица, и также отличается некоторым семейным сход­ством» [17, с. 24]. Одни борозды и извилины, в основном наиболее крупные, встречаются в каждом мозге, другие не столь постоянны. Вариабельность борозд и извилин проявляется в их длине, глубине, прерывистости и многих других более частных особенностях [17].

Индивидуальная специфичность характерна и для подкорковых об­разований, глубоких структур мозга, а также проводящих путей, соеди­няющих разные отделы мозга [139]. В то же время многообразие индиви­дуальных различий в строении коры и других образований мозга всегда находится в пределах общего плана строения, присущего человеку.

Индивидуальные различия в строении мозга дают основания для попыток связать их с индивидуально-психологическими различиями. Большое внимание уделялось поиску морфологических и цитоархи-тектонических (клеточных) оснований индивидуальных особеннос­тей  умственного  развития,   в  первую  очередь  одаренности.   Было  установлено, что вес мозга не связан с умственным развитием человека. Наряду с этим при анализе особенностей клеточного строения коры больших полушарий обнаружили, что индивидуальным особенностям психической деятельности соответствуют определенные соотношения в развитии проекционных и ассоциативных областей.

Так, постмортальные исследования мозга людей, которые обла­дали выдающимися способностями, демонстрируют связь между спе­цификой их одаренности и морфологическими особенностями мозга, в первую очередь — с размерами нейронов в так называемом рецеп­тивном слое коры. Например, анализ мозга выдающегося физика А. Эйнштейна показал, что именно в тех областях, где следовало ожи­дать максимальных изменений (передние ассоциативные зоны левого полушария, предположительно отвечающие за абстрактно-логичес­кое мышление), рецептивный слой коры был в два раза толще обыч­ного. Кроме того, там же было обнаружено значительно превосходя­щее статистическую норму число так называемых глиальных клеток, которые обслуживали метаболические нужды нейронов. Характерно, что в других отделах мозга Эйнштейна особых отличий не выявлено [418].

Предполагается, что столь неравномерное развитие мозга связано с перераспределением его ресурсов (медиаторов, нейропептидов и т.д.) в пользу наиболее интенсивно работающих отделов. Особую роль здесь играет перераспределение ресурсов медиатора ацетилхолина. Холинэр-гическая система мозга, в которой ацетилхолин служит посредником проведения нервных импульсов, по некоторым представлениям, обес­печивает информационную составляющую процессов обучения [82]. Эти данные свидетельствуют о том, что индивидуальные различия в умственной деятельности человека, по-видимому, связаны с особен­ностями обмена веществ в мозге.

Структурная индивидуализированность мозга, неповторимость топографических особенностей у каждого человека складывается в онтогенезе постепенно [171, 172]. Вопрос о том, как влияют генети­ческие особенности на формирование индивидуализированности моз­га, пока остается открытым. По-видимому, в формировании этих мор­фологических характеристик играют роль генетические факторы. На­пример, отмечается семейное сходство в рисунке борозд коры мозга. Кроме того, при сравнении мозга МЗ близнецов обнаружено доволь­но значительное сходство морфологических особенностей, причем в левом полушарии больше, чем в правом [427].

Наряду с этим существуют традиционные и разработанные мето­ды неинвазивного изучения функциональной активности мозга. Речь идет о методах регистрации биоэлектрической активности мозга, в первую очередь коры больших полушарий. Методы регистрации энце­фалограммы и вызванных потенциалов позволяют зарегистрировать активность отдельных зон коры больших полушарий, оценить инди­видуальную   специфичность   этой   активности   как   качественно,   так   и количественно и применить к полученным результатам генетико-ста-тистический анализ. По совокупности таких данных можно судить о роли генетических факторов в происхождении индивидуальных осо­бенностей функциональной активности отдельных областей коры как в состоянии покоя, так и в процессе деятельности. Итоги конкретных исследований изложены в гл. XIII и XIV.

СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ

В широком понимании живая система представляет собой сово­купность взаимосвязанных элементов, которые обладают способнос­тью к совместному функционированию и приобретению свойств, не присущих отдельным входящим в ее состав элементам. В настоящее время принято считать, что мозг представляет собой «сверхсистему», состоящую из множества систем и сетей взаимосвязанных нервных клеток и структурных образований более высокого уровня.

Морфологически в строении мозга выделяются два типа систем: микро- и макросистемы. Первые представляет собой совокупность популяций нервных клеток, осуществляющих относительно элемен­тарные функции. Примером микросистем могут служить нейронный модуль (вертикально организованная колонка нейронов и их отрост­ков в коре больших полушарий) или гнезда взаимосвязанных нейро­нов и глиальных клеток в подкорковых структурах. Предполагается, что таким микроансамблям свойственна преимущественно жесткая ге­нетически детерминированная форма конструкции и активности [176].

Сходные по своим функциям микроансамбли, или микросисте­мы, объединяются в макросистемы, сопоставимые с отдельными струк­турными образованиями мозга. Например, отдельные зоны коры больших полушарий, имеющие разное клеточное строение (цитоар-хитектонику), представляют собой разные макросистемы. Сюда же от­носятся системы подкорковых и стволовых образований, корково-под-корковые системы мозга [139].

Современная наука располагает методами, позволяющими экспе­риментально изучать некоторые аспекты функционирования мозго­вых систем. Речь идет об уже упоминавшихся ранее электрофизиоло­гических методах: электроэнцефалограмме и вызванных потенциалах. Исходно энцефалограмма характеризует специфику функциональной активности той зоны мозга, где она регистрируется. Однако наряду с этим разработаны способы оценки взаимосвязанности локальных по­казателей биоэлектрической активности мозга при регистрации ее в разных отделах. В основе данного подхода лежит простая логика: если мозг работает как целое (система), то изменения в активности от­дельных элементов системы должны иметь взаимосвязанный характер. Подробнее речь о них пойдет в гл. XIII, здесь же подчеркнем, что электрофизиологические   показатели   взаимодействия   разных   зон   коры

в покое и при реализации той или иной деятельности демонстрируют значительную межиндивидуальную вариативность. Последнее дает ос­нование ставить вопрос о роли факторов генотипа и среды в проис­хождении этой вариативности. Другими словами, используя генети-ко-статистический анализ, можно выявить причины межиндивиду­альной вариативности не только локальных электрофизиологических показателей, но и производных от них показателей, отражающих сте­пень взаимосвязанности последних, т.е. работу мозговых систем.