1. ГЕНЕТИКА КОЛИЧЕСТВЕННЫХ ПРИЗНАКОВ И ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ПСИХОГЕНЕТИКИ - Психогенетика - Равич-Щербо. В.

Генетика количественных признаков предоставляет психогенети­ке общую теорию, на базе которой строится методологический аппа­рат изучения природы индивидуальных психологических различий.

В самом общем виде генетика количественных признаков — при­менительно к психологическим задачам — исходит из того, что люди отличаются друг от друга по ряду сложных психологических призна­ков, и предлагает модель, в рамках которой межиндивидуальные раз­личия по этим признакам могут быть описаны в терминах фенотипи-ческой дисперсии признака в популяции, а сама стенотипическая дис­персия может быть разложена на составляющие ее генетические и средовые компоненты.

МОДЕЛЬ ОДНОГО ГЕНА

Количественные генетические модели позволяют описать измеря­емые эффекты различных генотипов, возможных в отдельно взятом локусе, и суммировать эффекты всех локусов, контролирующих тот или иной поведенческий признак. Причем количество локусов, конт­ролирующих данный признак, обычно неизвестно, и чаще всего уче­ные делают допущение о том, что генетический контроль большин­ства поведенческих признаков осуществляется большим количеством генов, вклад которых в дисперсию изучаемого признака примерно одинаков. Одним из характерных признаков количественных генети­ческих моделей является то, что они предполагают существование нормально распределенных фенотипических значений признаков, контролируемых множеством генов, эффекты которых, в свою оче­редь, опосредованы средовыми влияниями. Многолетние психологи­ческие исследования показали, что распределение большинства по­веденческих признаков действительно соответствует нормальной кри­вой. Поэтому допущение о нормальности распределения признака, контролируемого большим количеством генов и значимых средовых влияний (т.е. являющегося мультифакторным), — психологически адек­ватная и статистически удобная модель для психогенетики. Важно за­метить, что ожидаемая от полигенной системы нормальность распре­деления, будучи статистически удобной и эмпирически оправданной, не зависит от количества генов, контролирующих эту систему. Как статистические характеристики, так и теоретические положения, ле­жащие в основе моделей количественной генетики, одинаково пра­вомерны для моделей, содержащих 1, 2, 25 или более генов. Именно поэтому мы начнем изложение основных признаков количественной генетики с рассмотрения модели одного гена и только потом перейдем к   модели  множественных   генов   (так  называемой   полигенной  модели).

Рис. 8.1. Соотношение трех генотипов, возможных для двуаллельной сис­темы.

Параметры d и h представляют собой разницы эффектов генов А-а. Аа может нахо­диться на любой из сторон от т, что, соответственно, будет влиять на знак h. В примере, показанном па рисунке, значение h положительно [253, 342].

Генотипическое значение. Генотипическим значением называется некоторое количественное значение, приписываемое определенному генотипу. Так, в рамках простейшей двуаллельной системы (А и а) существуют два параметра, определяющие измеряемые эффекты трех возможных генотипов (АА, Аа и аа). Этими параметрами являются параметр d, представляющий собой удвоенную разницу между гомо­зиготами АА и аа, и параметр h, определяющий измеряемый эффект гетерозиготы Аа таким образом, что он не является точным усреднен­ным эффектом двух гомозигот, Средняя точка между двумя гомозиго­тами, точка т, отражает среднее эффектов двух гомозиготных геноти­пов. Параметры d и h называются эффектами генотипов. Графически соотношение трех генотипов показано на рис. 8.1. Если в локусе отсут­ствует доминантность, то h будет равняться нулю, а значение геноти­па Аа будет соответствовать значению в точке т. При полной доми­нантности значение Аа будет равняться значению АА. Если же доми­нантность А частичка, то Аа будет находиться ближе к точке АА (или аа, в зависимости от направления доминантности) и значение h бу­дет положительным.

Приведем пример. Предположим, что известны гены, которые влияют на вес человека. Предположим также, что нормальный вес женщин среднего ро­ста составляет 48-70 кг, т.е. разница между максимальным и минимальным значениями по весу равна 22 кг. Теперь предположим, что гены, контролирую­щие вариативность веса человека, расположены на каждой из 22 аутосомных хромосом (по одному на каждой), причем все гены вызывают примерно одина­ковые эффекты. Тогда в рамках нашей гипотетической системы гомозиготы по каждому из изучаемых генов вкладывают примерно ± 1/2 кг (от средней точки), в зависимости оттого, являются они гомозиготами по аллелям, обозначаемым заглавной буквой (АА, ВВ, СС и т.д. - обладание этими генотипами повышает рост), или гомозиготами по аллелям, обозначаемым строчными буквами (аа, bb, ее и т.д. - обладание этими генотипами понижает рост). Рассмотренный при­мер, однако, невероятен по крайней мере по двум причинам: во-первых, генов, контролирующих вариативность веса человека, мы не знаем и, во-вторых, в ре­альной ситуации вклады генотипов, скорее всего, будут меньше или больше, чем 1/2 кг, затрудняя подсчет генотипического значения.

Модели генетики количественных признаков, во всяком случае в их классическом варианте, не являются ни средством идентификации конкретных генов, контролирующих вариативность признака, ни сред­ством точного определения вклада каждого генотипа. Эти модели ре­шают другую задачу, а именно задачу определения общего вклада генотипа в вариативность изучаемого признака в популяции.

Аддитивное генотипическое значение. «Аддитивное генотипическое значение» представляет собой фундаментальное понятие количествен­ной генетики, поскольку оно отражает, насколько генотип «истинно наследуется». Аддитивный (суммарный) эффект генов представляет собой не что иное, как сумму эффектов отдельных аллелей. Более точно, аддитивное генотипическое значение есть генотипическое зна­чение, обусловленное действием отдельных аллелей данного локуса. Генная доза генотипа подсчитывается на основе того, сколько алле­лей определенного типа (например, аллелей А) присутствует в дан­ном генотипе. Если наличие определенного аллеля в генотипе увели­чивается на 1 (как это происходит, например, в случае перехода от генотипа аа к генотипу Aа), то аддитивное значение увеличивается на некоторую определенную величину. На рис. 8.2 дана графическая иллюстрация аддитивного генотипического значения при отсутствии доминантности. Эффект генотипа аа = -d, поэтому эффект аллеля (гена) а = 1/2(—d); эффект генотипа АА = d, поэтому эффект аллеля А = 1/2(d); соответственно, эффект генотипа Аа = 1/2(d) + 1/2(-d) = 0. Заметим, что аддитивные генные значения зависят от частоты встречаемости аллелей в популяции. При отсутствии доминирования аддитивный эффект полностью определяет генотипическое значение. Доминантность, однако, вносит самые разные отклонения от ожида­емых значений, — об этом пойдет речь ниже.

Теперь допустим, что каждый аллель генотипа имеет некоторый средний эффект. В этом смысле аддитивное генотипическое значение

представляет  собой  сумму  сред­них эффектов каждого аллеля для всех  аллелей,  входящих в  гено-'              тип. Каждый аллель характеризу-

'               ется   определенным   аддитивным

1              эффектом,    соответственно,    при

t              унаследовании определенного ал-

              леля от родителя ребенок насле-

j               дует и аддитивный эффект этого

j____^_     аллеля, т.е. вклад аллеля в гено­тип ребенка будет таким же, ка-

Рис. 8.2. При отсутствии доминант-             ким был его (аллеля) вклад в ге-

ности (h = 0) аддитивное генотипи               нотип    родителя.     И    неважно,

ческое значение определяется генной           сколько  (много или мало) алле-

дозой.                                                      лей присутствует в данном локу-

Рис. 8.3. Графическое изображение доминантных отклонений.

Наличие доминантности вносит разного рода изменения в аддитивное гепотипи-ческое значение.

Обозначения: • — аддитивные генотипические значения при условии полной до­минантности; * — наблюдаемые аддитивные значения, определяемые на основе генных доз; D — доминантные отклонения, которые представляют собой разницу между ожидаемыми аддитивными значениями, соответствующими ситуации пол­ной доминантности, и значениями, наблюдаемыми для определенных генных доз.

се или сколько локусов вовлечено в контроль вариативности по тому или другому признаку. Иными словами, аддитивное генотипическое значение представляет собой не что иное, как сумму вкладов каждого аллеля в генотип.

Доминантные отклонения. Доминантные отклонения есть мера того, насколько генотип отличается от своего ожидаемого аддитивного зна­чения.

Доминантные отклонения (рис. 8.3) — это разница между ожида­емыми и наблюдаемыми значениями генотипов. Феномен доминант­ности допускает, что два аллеля одного локуса могут взаимодейство­вать друг с другом и тем самым менять генотипическое значение, которое наблюдалось бы в том случае, если бы они были независимы друг от друга и делали независимые вклады в генотипическое значе­ние. Так, в результате взаимодействия аллелей Аа наблюдаемое гено­типическое значение меньше того, которое ожидалось бы при усло­вии полной доминантности. Напротив, значения АА и аа выше ожи­даемых при допущении, что аллель А полностью доминантен по отношению к аллелю а.

Доминантность обязана своим возникновением уникальному со­четанию аллелей в данном локусе. Очевидно, что генотип потомка, наследующего только один аллель от каждого из родителей, в подав­ляющем большинстве случаев не может воспроизвести уникальность генотипа одного из них. Поэтому потомки будут отличаться от своих родителей в той мере, в какой аллели данного локуса не суммируются линейным образом при определении генотипического значения.

Рассмотрев типы генетических влияний, определим, как частоты встречаемости аллелей, определяющие эти типы, задают среднее зна­чение генотипа в популяции. Допустим, что в популяции аллели А и а встречаются с частотами р и q, соответственно. Тогда первая колонка в табл. 8.1 показывает три возможных генотипа, вторая — частоты их встре­чаемости в популяции (при допущении, что особи в этой популяции образуют родительские пары случайным образом) и третья — значение генотипа. Популяционное среднее получается путем умножения значений генотипа на частоту встречаемости тех аллелей, которые этот генотип составляют, и последующего суммирования значений все трех генотипов.

Таблица 8.1 Определение среднего значения генотипа в популяции

Значение М=d(p2 — q2) + 2hpq представляет собой одновременно и фенотипическое и генотипическое значения среднего в популяции при допущении, что средовая дисперсия в популяции равна 0. Таким образом, вклад любого локуса в популяционное среднее определяет­ся двумя величинами: величиной d(р2 - q), приписываемой влиянию гомозиготности, и 2hpq, приписываемой влиянию гетерозиготности. При отсутствии доминантности (h = 0) значение второго термина равно 0 и, соответственно, популяционное среднее пропорционально генной частоте М = d(1 — 2q). В случае полной доминантности (h = d) популяционное среднее пропорционально квадрату генной частоты М = d(1 — 2q ). При отсутствии сверхдоминантности разброс значе­ний, приписываемых локусу, равняется 2d (иначе говоря, если аллель А фиксирован в популяции, т.е. р = 1, то популяционное среднее будет равно d; если же в популяции фиксирован аллель а, т.е. q = 1, популяционное среднее будет равно -d). Однако при сверхдоминант­ности локуса среднее в популяции с отсутствием фиксации может лежать за пределами этого спектра.

ПОЛИГЕННЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ

Одним из центральных допущений генетики количественных при­знаков, в том числе и психологических, является допущение о воз­можности суммирования генетических эффектов  каждого  локуса внутри

генетической системы, включающей несколько локусов. Иными сло­вами, если генетическая система состоит из двух локусов, А и В, то при определении генетического эффекта всей системы генетические эффекты А (аддитивные и доминантные) суммируются с генетичес­кими эффектами В (аддитивными и доминантными). Кроме того, при характеристике общего генетического эффекта этой системы необхо­димо учитывать эффекты, возникающие в результате взаимодействия между локусами А и В. Эти эффекты называются эпистатическими эффектами.

Эпистатические эффекты. Напомним, что доминантность возни­кает в результате неаддитивных взаимодействий аллелей в одном ло-кусе. Подобным же образом аллели разных локусов, функционируя в рамках одной генетической системы, могут взаимодействовать, при­водя к возникновению так называемого эпистаза. Таким образом, в отличие от доминантности, возникающей в результате взаимодействия аллелей внутри одного локуса, эпистаз есть результат взаимодействия аллелей разных локусов.

Итак, генетические эффекты, возникающие в рамках полигенной модели, бывают трех типов: аддитивные (А), доминантные (D) и эпи­статические (I). Представим это заключение символически:

G = А + D + I.

Соответственно сказанному выше, G представляет собой сумму всех генетических влияний в рамках полигенной системы; А — сумму всех аддитивных влияний для всех локусов, входящих в данную сис­тему; D отражает все доминантные влияния в данной системе, и I характеризует генетические влияния, которые возникают в результа­те взаимодействия аллелей разных локусов, включенных в данную систему.

Фенотипическое значение. Мы рассмотрели представления генети­ки количественных признаков о генетических влияниях на формиро­вание межиндивидуальной вариативности непрерывно распределен­ных признаков. Однако совершенно очевидно, что на поведенческие признаки оказывает влияние и среда. Количественная генетическая модель предполагает, что межиндивидуальная вариативность по при­знаку в популяции определяется как генетическими, так и средовыми факторами. Иными словами,

Р=G+Е+ (GxЕ),

где Р — наблюдаемые (фенотипические) значения признака в неко­торой популяции. Р — функция генетических (G) и средовых (Е) отклонений от, соответственно, генотипического и средового сред­них, и некоего интеракционистского члена GxE, который отражает влияния, возникающие в результате взаимодействия генотипа и сре­ды (ГС-взаимодействия и ГС-корреляции).

Как уже было сказано (гл. V), популяцией называется группа ин­дивидов, проживающих на определенной территории, имеющих общий язык, общую историю и культуру и характерный генофонд, сформи­рованный и сохранившийся в результате того, что члены популяции вступают в браки между собой намного чаще, чем с представителями других популяций. Члены популяции похожи друг на друга (или отли­чаются друг от друга) по набору морфологических, физиологичес­ких, психологических и других характеристик, называемых в генетике признаками. Напомним, что измеряемое значение любого признака называется фенотипом (гл. I), он является результатом реализации данного генотипа в данной среде. Популяционный разброс по изуча­емому признаку (популяционная вариативность признака) называет­ся фенотипической дисперсией (Vp) и вычисляется по формуле:

(X1 -X)2

N-l

где N— количество индивидов в исследуемой популяции, Хi— значе­ние исследуемого признака у i-го члена популяции (т.е. его фенотип), аX— популяционное среднее по исследуемому признаку.

Теперь  запишем  обе  полученные  формулы  (для  G и для Р)  в  тер­минах дисперсии:

VG = Cov(G)(G) = Cov(A + D + I) = VA+VD+VI+ 2Cov(A)(I) + 2Cov(D)(I) + 2Cov(A)(D).

При   допущении   независимости   (т.е.   отсутствия   корреляции   между

ними)   A,   D   и   /,   члены   уравнения,   отражающие   ковариации   между

этими   составляющими   генотипической   дисперсии,   могут   быть   сокра­щены, Тогда

VG=VA+VD+Vj.

Иными словами, наблюдаемая генотипическая вариативность в популяции есть результат суммирования вариативности аддитивной, доминантной и эпистатической.

Подобным же образом в терминах дисперсии может быть записа­но фенотипическое разнообразие людей в популяции:

Vp = Cov(P)(P) = Cov[G + E + (GxE)][G + E + (GxE)] =

= VG+VE+2Cov(G)(E) + VGxE.

Иначе говоря, количественные психогенетические модели основа­ны на допущении, что популяционная фенотипическая вариативность может быть объяснена влиянием генетических (VG) и средовых факто­ров (VE ), а также гено-средовых эффектов, возникающих в результате соприсутствия     этих     двух     факторов     [генотип-средовой     ковариации

Cov(G)(E) и генотип-средового взаимодействия (VGxe)]. Если всю фе-нотипическую изменчивость принять за 100%, то вклады генотипа, среды и генотип-средовых эффектов тоже могут быть выражены в процентах. Иными словами, когда говорят, что вклад генотипа в фор­мирование межиндивидуальной вариативности признака составляет 60%, это означает, что на все остальные составляющие приходится 40%, Распределение фенотипических значений признака в популяции может быть представлено в качестве суммы разбросов определенных значений (см. табл. 8.2).

Таблица 8.2 Структура фенотипической вариативности признака в популяции

В обобщенном виде задачу генетики количественных признаков можно сформулировать так; установление того, какие компоненты и в какой степени определяют вариативность фенотипических значе­ний исследуемого признака.

Рассмотрим далее составляющие психогенетической количествен­ной модели подробнее.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Изучая механизм генетического контроля того или иного призна­ка, исследователи ставят перед собой задачу найти ответы на четыре ключевых вопроса: 1) Насколько сильно влияние генотипа на фор­мирование различий между людьми? 2) Каков биологический меха­низм этого влияния (сколько и какие гены вовлечены, каковы их функции и где, на каком участке какой хромосомы, они локализова­ны? 3) Каковы биологические процессы, соединяющие белковый про­дукт генов и конкретный фенотип? 4) Существуют ли какие-нибудь средовые факторы, влияние которых может привести к изменению исследуемого   генетического   механизма,   и   если   существуют,   то   какова величина их влияния? Остановимся несколько подробнее на пер­вом вопросе, хотя современная психогенетика занимается поисками ответов на все указанные вопросы.

Итак, описываемая модель, адресующаяся к первому из названных вопросов, не отвечает на вопрос «как?», ее цель — выяснить, насколько сильно влияние генотипа на формирование индивидуальных различий. Влияние генотипа выражается относительной величиной, отражающей размерность вклада генов в фенотипическую дисперсию. Этой величи­ной является коэффициент наследуемости, вычисляемый как отноше­ние вариативности генетической к вариативности фенотипической:

h2=VG/VP.

Экспериментальные генетические исследования, проведенные с растениями и животными, показали, что коэффициент наследуемос­ти является суммарной величиной и включает как аддитивные, так и неаддитивные, возникающие в результате взаимодействия, генети­ческие эффекты.

Выделяют два типа коэффициента наследуемости: один из них оценивает наследуемость в широком смысле, второй — в узком. Пер­вый (его иногда называют также коэффициентом генетической детер­минации) говорит о том, насколько популяционная изменчивость фенотипического признака определяется генетическими различиями между людьми. Его величина может варьировать от 0 до 1, т.е. теорети­чески изменчивость признака может и совсем не зависеть от вариа­тивности генотипов и, наоборот, полностью определяться ею; чем выше значение этого коэффициента, тем выше роль наследственнос­ти в формировании индивидуальных различий.

Второй коэффициент оценивает только ту долю изменчивости, которая связана с аддитивным действием генов; благодаря этому он позволяет получить сведения не о причинах популяционной изменчи­вости признака, а о свойствах гамет и генов, полученных потомками от своих родителей. Вот почему, например, в селекции животных и растений именно он используется при селекционировании.

Для обозначения рассматриваемых коэффициентов разные авто­ры используют разные символы. Мы примем те, которые предложены в авторитетном руководстве «Генетика человека», написанным Ф. Фо­гелем и А. Мотульски [159]. Авторы определяют наследуемость в широ­ком смысле формулой:

h2=VG/VP,

где VG— общая генотипическая дисперсия, включающая доминиро­вание, эпистаз и аддитивные составляющие.

Наследуемость в узком смысле определяется формулой:

h2=VA/VP, 192

Таким образом, эти коэффициенты различаются только числите­лями дроби: если в числителе находится суммарная генотипическая вариативность в популяции (VG ) — речь идет о наследуемости в ши­роком смысле; если же в числителе VA , то имеется в виду наследуе­мость в узком смысле.

Как и любой статистический показатель, коэффициент наследуемости предполагает определенные допущения и ограничения, поэтому интерпрети­роваться должен грамотно. Фогель и Мотульски выделяют три свойства ко­эффициента наследуемости.

1.    Поскольку   коэффициент   наследуемости   есть   отношение,   его   величина может   изменяться   при   изменении   числителя   (т.е.   вариативности   генотипов) или   знаменателя   (т.е.   вариативности   средовых   условий).   Он   увеличивается, когда   повышается   генетическая   дисперсия   или,   наоборот,   снижается   вариа­тивность сред.

2.    Оценка   дисперсии   основана   на   анализе   корреляций   между   родствен­никами;   этот   анализ   проводится   по   определенным   правилам   (см.   далее),   но они   справедливы   только   при   допущении   случайного   подбора   супружеских пар.   Применительно   к  психологии  человека  это  допущение  неверно,   поэтому необходимы   статистические   поправки   на   ассортативность,   в   противном   слу­чае возникают систематические смещения в оценке h2.

3.   Одно  из главных допущений при вычислениях h2 — отсутствие ковари-ации   и   взаимодействия   между   генетическим   значением   и   средовым   откло­нением, что также не всегда верно.

Все это необходимо иметь в виду при вычислении и, главное, интерпрета­ции оценок наследуемости.

Кроме того, разные методы психогенетики имеют разную разрешающую способность оценки как h2, так и составляющих Vp. Например, метод близне­цов не позволяет оценить VD , т.е. дисперсию доминирования. Он дает только суммарную оценку VD + VA. Правда, Фогель и Мотульски, опираясь на работу Д. Фальконера, считают, что составляющая VD обычно незначима по сравне­нию с VA, и поэтому допустимо предположение о том, что практически вся генотипическая вариативность сводится к аддитивной вариативности: VG = VA. Тогда формула коэффициента наследуемости примет вид h2 = VG / VP . Это GсильA­но упрощает логику дальнейших рассуждений.

Анализу средовых и генотип-средовых эффектов была посвящена гл. VI. Обобщенная характеристика этих компонентов уравнения фе-нотипической дисперсии приведена в табл. 8.3.

Таблица 8.3 Компоненты фенотипической дисперсии