Глава 23. Маниакально-депрессивный психоз

Р. Шейдер

Таблица 23.1. Диагностические критерии маниакального приступа

Приподнятое настроение или раздраженность в сочетании по меньшей мере с тремя(а) из перечисленных ниже симптомов должно сохраняться постоянно в течение недели или дольше (более короткий срок допустим в случаях госпитализации или быстрого и эффективного лечения). Симптоматика должна быть достаточно выраженной, чтобы приводить к явным нарушениям поведения или к таким действиям, которые из-за их опасности для больного и окружающих должны пресекаться. Состояние больного не должно быть обусловлено соматическими заболеваниями (например, рассеянным склерозом), употреблением наркотиков (кокаина, амфетаминов) или лечением (антидепрессантами, электросудорожной терапией, кортикостероидами)(б).

1. Повышенная самоуверенность и самооценка, идеи величия и преувеличенное ощущение собственной значимости.

2. Укорочение сна (для ощущения полноценного отдыха достаточно 2—3 ч).

3. Ускорение речи, необычная разговорчивость или постоянная потребность говорить.

4. Скачка мыслей с субъективным ощущением ускоренного мышления, переполнения мыслями, их нагромождения.

5. Сниженная концентрация внимания (легкая переключаемость на незначительные раздражители).

6. Усиление целенаправленной деятельности (в учебе, на работе, повышение половой активности); ощущение прилива энергии или психомоторное возбуждение.

7. Чрезмерная гедоническая направленность, часто приводящая к нежелательным последствиям (например, неограниченные, импульсивные, экстравагантные, нерациональные траты, сексуальная неразборчивость)

(а) Согласно DSM-IV, если эмоциональные нарушения ограничиваются раздражительностью, то необходимо наличие 4 симптомов.

(б) Согласно DSM-IV, если эмоциональные нарушения развиваются в результате соматических причин, употребления наркотических или лекарственных средств, то их относят к “биполярному расстройству без дополнительного уточнения”.

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Draft Criteria: 3/1/93. DSM-IV. Copyright, American Psychiatric Association, 1993.

Таблица 23.2. Диагностические критерии гипоманиакального приступа

Приподнятое настроение или раздраженность в сочетании по меньшей мере с тремя(а) из перечисленных ниже симптомов должно сохраняться постоянно в течение четырех дней или более и отличаться от обычного для данного человека в нормальном состоянии (не в период депрессии). Изменение настроения должно: 1) сказываться на поведении, но не настолько, чтобы вызвать его явное нарушение или потребовать госпитализации; 2) быть заметным окружающим и 3) не быть обусловлено соматическим состоянием (например, рассеянным склерозом), употреблением наркотиков (кокаина, амфетаминов) или лечением (антидепрессантами, электросудорожной терапией, кортикостероидами)(б).

1. Повышенная самоуверенность и самооценка, идеи величия и преувеличенное ощущение собственной значимости.

2. Укорочение сна (для ощущения полноценного отдыха достаточно 2—3 ч).

3. Ускорение речи, необычная разговорчивость или постоянная потребность говорить.

4. Скачка мыслей с субъективным ощущением ускоренного мышления, переполнения мыслями, их нагромождения.

5. Сниженная концентрация внимания (легкая переключаемость на незначительные раздражители).

7. Чрезмерная гедоническая направленность, часто приводящая к нежелательным последствиям (например, неограниченные, импульсивные, экстравагантные, нерациональные траты; сексуальная неразборчивость)

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Draft Criteria: 3/1/93. DSM-IV. Copyright, American Psychiatric Association, 1993.

Таблица 23.3. Препараты лития
Карбонат лития(а)	Цитрат лития(б)
Литан, Литобид(в), Литонат, Литотабс, Цибалит, Эскалит, Эскалит-CR(г)	Цибалит-S
(а) Лекарственные формы: таблетки без оболочки по 300 мг; желатиновые капсулы по 150, 300 и 600 мг; порошки по 125 мг и 500 мг. Атомный вес лития 6,9. (б) Выпускается также в виде сиропа, содержащего 8 мэкв лития (что соответствует 300 мг карбоната лития) в 5 мл. (в) Таблетки пролонгированного действия по 300 мг. (г) Таблетки пролонгированного действия по 450 мг.

Таблица 23.4. Препараты вальпроевой кислоты
Торговые названия и лекарственные формы	Химический состав	Время достижения максимальной сывороточной концентрации, ч(а)
Депакен, капсулы по 25 мг	Вальпроевая кислота	1—2
Депакен, сироп	Вальпроат натрия	1—2
Депакот, таблетки пролонгированного действия по 125, 250 и 500 мг	Вальпроевая кислота + вальпроат натрия (1:1)	3—8
Депакот, капсулы с покрытыми частицами по 125 мг	Вальпроевая кислота + вальпроат натрия (1:1)	(б)
(а) Определялось по сывороточной концентрации вальпроевой кислоты. (б) По сравнению с таблетками начинает всасываться быстрее, но скорость всасывания ниже; максимальная сывороточная концентрация несколько меньше. McElroy S. L. et al. J. Clin. Psychopharmacol., 12:42S—52S, 1992.

I. Общие сведения. Часто считают, что МДП — это такое состояние, при котором периоды необычайного подъема, бурной радости и счастья чередуются с периодами спада, угнетения, подавленности. На самом же деле такое правильное чередование приступов, или фаз, встречается не так уж часто: депрессивные приступы возникают более чем в 6 раз чаще маниакальных. Маниакальные и депрессивные состояния были известны уже несколько веков назад, однако МДП был впервые описан лишь в середине XIX века в работах Фальре (“циркулярный психоз”) и Байярже (“двойственный психоз”). Позже Крепелин выделил МДП в самостоятельную нозологическую единицу, отдифференцировав его от шизофрении на основании периодичности течения и преобладания в клинической картине эмоциональных нарушений, в отличие от расстройств мышления при шизофрении. Почти 60 лет спустя, в 1957 г., Леонгард подразделил МДП на биполярный (с маниакальными и депрессивными приступами) и монополярный (только с депрессивными или только с маниакальными приступами) типы [Примечание редактора перевода: здесь мы называем МДП только биполярный тип.]

II. Диагностика

А. Типы маниакально-депрессивных расстройств. В DSM-IV по возможности разрешены противоречия, имевшиеся в диагностических критериях МДП.

1. МДП с маниакальными приступами (в DSM-IV — биполярное расстройство I типа) — это вариант МДП, при котором у больного был хотя бы один маниакальный приступ. В то же время заболевание в виде исключительно маниакальных приступов (без депрессивных, гипоманиакальных или смешанных маниакально-депрессивных) встречается крайне редко; все случаи такого течения, с которыми сталкивался автор, можно было бы скорее отнести к приступообразной паранойе.

2. МДП с гипоманиакальными приступами (в DSM-IV — биполярное расстройство II типа) — это вариант МДП, при котором был хотя бы один депрессивный и один гипоманиакальный приступ, но ни одного маниакального или смешанного маниакально-депрессивного. Мания, депрессия или гипомания могут быть спровоцированы органическим заболеванием (например, рассеянным склерозом или тиреотоксикозом), наркоманией (например, употреблением амфетаминов или кокаина), лечением антидепрессантами (например, ингибиторами МАО), симпатомиметиками (включая средства от насморка), кортикостероидами либо применением электросудорожной терапии. В этих случаях иногда ставят диагноз “биполярное расстройство без дополнительных уточнений”. У некоторых таких больных (например, при лечении преднизоном или употреблении кокаина) маниакальные приступы могут чередоваться с параноидными.

3. Циклотимия относится к МДП примерно так же, как дистимия к монополярной депрессии (см. гл. 22, п. II.Б). По некоторым данным, “циклотимическая психопатия” (старое название циклотимии) чаще встречается среди родственников больных МДП, чем среди родственников здоровых лиц или больных монополярной депрессией. Диагностические критерии циклотимии включают частые приступы подавленного настроения (включая ангедонию), чередующиеся с приступами, при которых поведение или состояние отвечают некоторым критериям гипоманиакальных, в течение не менее двух лет. Эти критерии произвольны, а временной критерий создает особые сложности. Например, если у больного в течение года отмечались умеренные перепады настроения, то ему, скорее всего, уже можно было бы поставить диагноз циклотимии, но необходимый двухгодичный период еще не прошел. С другой стороны, у части больных, чье состояние соответствует критериям циклотимии, впоследствии развивается типичный МДП. В DSM-IV нет указаний на то, что приступы должны быть такими частыми или тяжелыми, чтобы препятствовать социальной адаптации. Известно немало внешне уравновешенных, оптимистичных, энергичных и подчас довольно напористых людей, у которых формально можно было бы диагностировать циклотимию.

Б. Типы приступов

1. Диагностические критерии депрессивного приступа (см. табл. 22.1) при монополярной депрессии и МДП одинаковы. В то же время многие указывают, что депрессивные приступы при этих двух заболеваниях несколько различаются: в частности, при МДП приступы начинаются в более молодом возрасте, менее продолжительны и чаще сопровождаются гиперсомнией (а не укорочением сна и ранними пробуждениями, как при монополярной депрессии). Различия касаются и эффективности разных методов лечения; в частности, литий более эффективен при МДП. Депрессивные приступы при МДП чаще возникают осенью и зимой. Тяжелая послеродовая депрессия обычно оказывается приступом МДП.

2. Диагностические критерии маниакального приступа приведены в табл. 23.1. Выраженность симптомов значительно варьирует как у одного больного, так и у разных больных. Приступ может начинаться остро (за несколько часов или суток) или подостро (за несколько недель). Чаще приступы возникают весной. Их длительность тоже различна, но по современным критериям не должна быть меньше недели. До появления эффективных методов лечения они могли длиться 4—13 мес, и нередко в течение десяти лет отмечалось четыре таких приступа. Иногда они провоцируются внешними факторами (например, смертью близкого человека), но могут развиваться без видимых причин.

До 50% маниакальных приступов сопровождаются психотической симптоматикой. По некоторым данным, вероятность ее развития тем выше, чем раньше начинается МДП. Бред и нарушения поведения могут быть как голотимными, то есть соответствующими аффекту (например, “Я — Мессия”), так и неголотимными (например, “Бог велел мне его ударить”). Соответствие характера бреда аффекту бывает определить трудно, так как представления о том, что поступками руководит Бог, могут быть как бредом овладения, так и чрезмерным самомнением и чувством избранности. Когда такие же мысли высказывает больной с шизофренией или психотической формой депрессии, это обычно не связано с его религиозными чувствами.

При маниакальном состоянии больные бывают склонны к шуткам. Зачастую их юмор заразителен, но бывает едким и злым. Больные обычно назойливы, напористы и отличаются неустойчивостью настроения, некоторые — агрессивны. Агрессия, как правило, наблюдается при особой выраженности симптомов у нелеченных больных либо в результате неправильной оценки ситуации (ложное восприятие намерений окружающих в шумной, многолюдной или иной беспокойной обстановке).

3. Диагностические критерии гипоманиакального приступа приведены в табл. 23.2. Подъем настроения или раздражительность в этом состоянии не столь выражены, как при мании; возможно, именно поэтому поведение больного менее постоянно и предсказуемо. Некоторые считают, что в состоянии гипомании попытки самоубийства совершаются чаще, чем в состоянии мании. Лечение нередко безуспешно. Большинству больных нравится гипоманиакальное состояние — в частности, чувство свободы, творческий подъем, повышенная продуктивность, а их поведение редко бывает настолько невыносимым или опасным, чтобы вопрос о лечении ставился окружающими.

4. К смешанным маниакально-депрессивным приступам относят состояния, соответствующие критериям как мании, так и депрессии и длящиеся более 7 дней. Многие считают, что эти состояния сходны с так называемой гневливой манией. По данным одного обзора, гневливая мания встречается почти у трети больных с МДП. Там же указывается, что появление смешанных приступов возможно на любом этапе заболевания и что прогноз (как кратковременный, так и долгосрочный) при этих приступах хуже.

В. Форма с частыми приступами (“с быстрыми циклами”) выделена в DSM-IV как особый вариант течения обоих типов МДП (с маниакальными и гипоманиакальными приступами), при которых приступы возникают более трех раз в год. Данный вариант наблюдается примерно у 20% больных с МДП, однако эта цифра варьирует, что отчасти связано с различиями в критериях длительности приступов, а отчасти — с отнесением к этой группе больных с циклотимией. Видимо, МДП с частыми приступами — это неоднородная подгруппа: в одних случаях частые приступы отмечаются с самого начала, в других — после многих лет болезни без лечения. Возможно, в некоторых случаях такому течению способствует прием антидепрессантов.

III. Наследование, распространенность и течение. На долю МДП приходится 20% всех аффективных расстройств. В большинстве случаев первый приступ развивается в возрасте 15—24 лет; средний возраст начала заболевания — 21 год (при монополярной депрессии — 27 лет). Соотношение полов примерно одинаково (хотя в некоторых исследованиях показана несколько большая распространенность МДП у женщин). Напротив, монополярной депрессией женщины страдают в 2—3 раза чаще. Если МДП развивается после 60 лет, то он обычно вторичный (например, вследствие поражения правой височной доли). Вероятность заболевания в течение жизни — 1,2% (для монополярной депрессии — 4,4%). По данным международных исследований, этот показатель колеблется от 0,6 до 3,3%. Некоторые данные указывают на несколько большую распространенность МДП с маниакальными приступами по сравнению с МДП с гипоманиакальными приступами (0,8% и 0,5% соответственно). Частота маниакальных и гипоманиакальных приступов составляет 3% в год.

Близнецовые исследования подтверждают наличие генетической предрасположенности к МДП. У однояйцовых близнецов конкордантность составляет 65—80%, а у двуяйцовых — примерно 20%. Генеалогические исследования тоже подтверждают наследственный характер МДП: среди родственников больных МДП первой степени родства это заболевание встречается чаще, чем у тех, у кого нет МДП в семейном анамнезе (хотя монополярная депрессия у них встречается еще чаще). Изучение приемных детей не дало убедительных результатов.

Как указывалось выше, тяжелая послеродовая депрессия и послеродовые психозы оказываются приступами МДП. Распространенность таких приступов составляет примерно 1 на 1000 рожениц. В 3—4% случаев во время приступа совершается детоубийство. При послеродовых приступах МДП эффективно обычное лечение: литий, противосудорожные и бензодиазепиновые препараты с нормотимическим действием, нейролептики и электросудорожная терапия.

Между первым и вторым приступом МДП нередко бывают ремиссии до 3—5 лет, далее они становятся все короче. В настоящее время большинство больных МДП с маниакальными приступами либо злоупотребляют лекарственными препаратами, либо неправильно употребляют их.

IV. Лечение

А. Общие принципы. Большинство больных МДП лечатся амбулаторно. Для успешного лечения часто бывает необходимо привлекать близких родственников или надежных друзей. Поскольку большинству больных нравятся периоды приподнятого настроения, они не склонны обращаться за помощью при появлении маниакальных симптомов. В связи с этим члены семьи и близкие должны быть в курсе того, как протекает МДП и каковы принципы его лечения. Важно, чтобы они знали о вероятных отклонениях в поведении больного и имели план действий по нейтрализации неблагоприятных последствий. Например, если от больного можно ожидать чрезмерных денежных трат, целесообразно ограничить сумму доступных ему средств. Должен быть план действий по принудительной госпитализации в случае возбуждения, агрессии или суицидального поведения. При мании критика к своему состоянию и осознание его последствий для окружающих почти полностью отсутствуют, и поэтому информацию об опасных переменах в поведении больного следует получать от родственников и друзей. Кроме того, именно они часто могут обеспечить выполнение врачебных предписаний. Семейная и индивидуальная психотерапия бывает особенно полезной, когда приступы провоцируются внешними факторами или сопровождаются поведением, невыносимым для членов семьи.

На высоте маниакального приступа часто требуется госпитализация. Чрезвычайно полезным может быть уменьшение внешних раздражителей, особенно пока еще не начали действовать лекарственные средства. Для этого больного помещают в спокойную палату или даже в изолятор (см. гл. 7). Для предупреждения самоповреждений и насилия иногда приходится прибегать к фиксации (см. гл. 8).

Б. Медикаментозное лечение. Главное средство при МДП — литий. При депрессивных приступах используют также антидепрессанты. Имипрамин чаще, чем другие антидепрессанты, вызывает переход депрессивного приступа в маниакальный. Ингибиторы МАО вызывают это осложнение несколько реже, и многие считают, что при при депрессивных приступах МДП они особенно полезны. Ингибиторы обратного захвата серотонина и амфебутамон, по-видимому, вызывают маниакальный приступ еще реже.

Если при маниакальном приступе литий не эффективен или состояние не позволяет ждать, пока он подействует, то целесообразно добавить нейролептики (например, галоперидол, мезоридазин, пимозид) или бензодиазепины (например, клоназепам, лоразепам). При устойчивости к литию применяют противосудорожные и бензодиазепиновые препараты с нормотимическим действием (например, карбамазепин или вальпроевую кислоту); при формах с частыми приступами и смешанных маниакально-депрессивных приступах эти средства (или клозапин) могут быть предпочтительнее лития.

1. Литий. Любопытно, что в 1949 г., когда Кейд описал действие карбоната лития при мании, в журнале Американской Медицинской Ассоциации (J.A.M.A.) были опубликованы несколько сообщений о тяжелом, иногда смертельном отравлении хлористым литием, употреблявшимся в качестве заменителя поваренной соли. Однако значение работы Кейда было оценено датским ученым Шу. Вместе со своими сотрудниками он начал активно изучать действие карбоната лития при МДП. В результате, в 1970 г. карбонат лития стал официально применяться в США для лечения маниакальных приступов, а в 1974 г. — и для их предупреждения. В отношении депрессивных приступов рекомендации FDA отсутствуют.

Механизмы действия лития при МДП чрезвычайно разнообразны и до конца неизвестны. К ним относятся: 1) умеренное, но постоянное серотонинергическое действие, включая сенситизацию постсинаптических серотониновых рецепторов в гиппокампе (поле CA3); 2) повышение синтеза и высвобождения ацетилхолина в коре больших полушарий; 3) подавление выброса норадреналина из пресинаптических окончаний; 4) угнетение циркадианных ритмов; 5) действие на системы вторых посредников, включая замедление обмена фосфоинозитола и ингибирование аденилатциклазы, стимулированной медиаторами.

а. Препараты, фармакокинетика и дозы. Карбонат лития быстро всасывается в ЖКТ, максимальная сывороточная концентрация лития достигается через 1—6 ч после приема. Цитрат лития всасывается еще быстрее: полное всасывание происходит за 8 ч. Литий концентрируется в слюне, щитовидной железе и костях, в костной ткани он может задерживаться годами. Содержание лития в эритроцитах определяют редко, хотя этот показатель сильнее коррелирует с действием лития, чем сывороточная концентрация. 3—5% лития выделяется с потом, что иногда вызывает раздражение кожи и может быть особенно неприятным при псориазе.

Исходя из фармакокинетики лития, его обычно назначают 2 раза в сутки. Однако есть данные, что прием 1 раз на ночь уменьшает вероятность нефротоксического действия. Это важно учитывать при назначении высоких доз (кроме того, прием 1 раз на ночь удобнее для больного). Некоторые врачи предпочитают пролонгированные препараты. При этом, по нашему опыту, меньше частота желудочно-кишечных нарушений и тремора, так как ниже максимальная сывороточная концентрация лития; в то же время удлиняется время воздействия препарата на почки. Поэтому мы предпочитаем назначать пролонгированные препараты только при необходимости высоких доз — от 450 до 900 мг/сут внутрь.

В табл. 23.3 приведены торговые названия, дозы и лекарственные формы карбоната и цитрата лития, разрешенные к применению в США. Сывороточная концентрация лития значительно варьирует в зависимости от применяемого препарата, что, по-видимому, определяется размером частиц и типом наполнителя.

б. Мониторинг. До стабилизации состояния частота, с которой определяют сывороточную концентрацию лития, зависит от выраженности положительного эффекта с одной стороны, и побочных реакций — с другой. По достижении стабилизации интервалы между анализами можно увеличить до 3 мес. Терапевтическая концентрация лития значительно варьирует у разных больных. В большинстве случаев во время приступа она составляет 0,3—1,2 мэкв/л. Концентрации, соответствующие нижней границе (0,3—0,5 мэкв/л), могут быть эффективны у пожилых и иногда у больных со стабилизированным состоянием. В этих случаях достаточно определять сывороточную концентрацию лития каждые 6—12 мес. Если же необходимо поддерживать концентрацию выше 1,2 мэкв/л, то причины превышения обычных доз должны быть отражены в истории болезни.

До лечения и ежегодно во время него проверяют функцию щитовидной железы и почек. Для этого определяют уровень ТТГ, T4, антитиреоидных антител, АМК и креатинин сыворотки. В зависимости от полученных значений и состояния больного эти анализы можно проводить чаще. Некоторые считают достаточным ежегодное определение клиренса креатинина.

в. Отмена. При правильно подобранной индивидуальной дозе большинство больных хорошо переносят длительный, иногда на протяжении нескольких десятилетий, прием лития. Примерно у половины больных с рецидивирующими приступами в пределах 6 мес после отмены лития возникает очередной приступ. Если отмена лития после многолетнего применения привела к рецидиву, то возобновление терапии литием не всегда дает положительный результат. Более того, может снизиться чувствительность и к другим препаратам. Поэтому некоторые специалисты, в том числе и автор, не рекомендуют прерывать лечение литием при его хорошей эффективности и переносимости. Во время беременности лечение полагается временно прекращать, однако известно много случаев рождения здоровых детей у женщин, принимавших литий. Прием лития во время I триместра беременности может вызвать аномалию Эбштейна, но не так часто, как считалось ранее.

г. Наиболее распространенные побочные эффекты — тошнота, понос, полидипсия, полиурия, металлический привкус во рту, головные боли и тремор, устраняемый пропранололом, 20—80 мг/сут внутрь, или атенололом, 25—50 мг/сут внутрь. Возможно ухудшение умственной работоспособности. Большинство побочных эффектов исчезают при уменьшении дозы. Поскольку многие из них возникают на фоне максимальной сывороточной концентрации лития, его переносимость улучшается при назначении после еды или на ночь, а также при использовании пролонгированных форм. Цитрат лития реже вызывает желудочно-кишечные нарушения, чем карбонат.

Гипотиреоз отмечается у 5—30% больных, постоянно принимающих литий в течение 6—18 мес, чаще у женщин и при форме с частыми приступами. Литий может вызывать или усиливать гипотиреоз при хроническом лимфоцитарном тиреоидите (тиреоидите Хасимото).

При токсических концентрациях лития часто наблюдается спутанность сознания, беспокойство, сонливость и невнятность речи; возможно развитие сопора и комы. Особенно чувствительны к передозировке пожилые. Лечение литиевой интоксикации рассматривается в гл. 14, п. V.Д.3.

д. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При устойчивой депрессии литий нередко сочетают с ингибиторами обратного захвата серотонина, что иногда вызывает серотониновый синдром (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7). Однако еще опаснее сочетание лития с тиазидными диуретиками (например, гидрохлортиазидом). При этом снижается выведение лития и возрастает его сывороточная концентрация, что может приводить к литиевой интоксикации. Более безопасны калийсберегающие диуретики (например, амилорид или триамтерен). Данные о сочетании лития с петлевыми диуретиками (например, фуросемидом) и ингибиторами карбоангидразы (например, ацетазоламидом) противоречивы. Иногда литий сочетают с калийсберегающим или тиазидным диуретиком для уменьшения вызванной литием полиурии или нефрогенного несахарного диабета. Можно также перейти на противосудорожные или бензодиазепиновые нормотимические средства. Взаимодействие лития с другими препаратами рассматривается в гл. 16, пп. II.Е, V.И, VI.

2. Противосудорожные и бензодиазепиновые нормотимические средства

а. Карбамазепин относится к иминостилбенам. Он структурно близок к трициклическим антидепрессантам, но имеет боковую карбамиловую цепь, определяющую его противосудорожный эффект. Видимо, карбамазепин действует преимущественно на структуры лимбической системы. Несмотря на то что карбамазепин пока не рекомендован FDA как антиманиакальное средство и нормотимическое средство, он широко применяется при МДП, особенно для профилактики приступов при устойчивости к литию и при формах с частыми приступами. Иногда его сочетают с литием и другими препаратами.

Соотношение между сывороточной концентрацией карбамазепина и его эффектом при МДП окончательно не установлено, однако в большинстве случаев терапевтическая концентрация составляет 4—12 мкг/мл. Обычно она достигается при дозе 100—1000 мг/сут. При приеме внутрь карбамазепин всасывается медленно, так как плохо растворяется в воде. Самые частые побочные эффекты — атаксия, головная боль, головокружение, сыпь и седативное действие. Довольно часто карбамазепин вызывает легкую нейтропению, однако описаны и смертельные случаи агранулоцитоза и апластической анемии. Угнетение кроветворения чаще наблюдается при сочетании с другими противосудорожными средствами. Рекомендуется регулярно определять сывороточную концентрацию карбамазепина и проводить общий анализ крови.

Карбамазепин вызывает индукцию цитохрома P450 IID6 (и поэтому, видимо, снижает сывороточную концентрацию галоперидола). В свою очередь, начальный этап его метаболизма, очевидно, тормозится препаратами, в метаболизме которых участвует цитохром P450 IIIA4 (верапамил, эритромицин, алпразолам). Главный активный метаболит карбамазепина — это 10,11-эпоксид, и с его накоплением в значительной мере связана токсичность препарата. Концентрация этого метаболита может возрастать, например, при сочетании карбамазепина с фенобарбиталом (в результате индукции ферментов). Вальпроевая кислота ингибирует эпоксидгидроксилазу и поэтому тоже повышает концентрацию эпоксидного метаболита карбамазепина.

б. Вальпроевая кислота (2-пропилвалериановая кислота) — повышает эффект ГАМК, увеличивает калиевую проницаемость и, видимо, уменьшает деполяризацию, опосредованную глутаматными NMDA-рецепторами и обусловленную открыванием кальциевых каналов. Обнаружена перекрестная устойчивость к карбамазепину и вальпроевой кислоте при облегченной судорожной активности в миндалевидном теле. Есть данные о десенситизации пресинаптических рецепторов ГАМК под действием вальпроевой кислоты. Пока неясно, как связано антиманиакальное действие вальпроевой кислоты с теми или иными клеточными механизмами.

Вальпроевая кислота эффективна как для купирования маниакальных приступов, так и для их предупреждения (хотя она не утверждена FDA как антиманиакальное средство). Видимо, она особенно полезна при формах с частыми приступами и при смешанных приступах (и гневливой мании). В табл. 23.4 перечислены торговые названия препаратов вальпроевой кислоты. Ее сывороточная концентрация — 50—125 мкг/мл; она слабо коррелирует с терапевтическим действием. Начальная доза в зависимости от тяжести состояния составляет 500—1500 мг/сут (в несколько приемов), а поддерживающая доза — 1000—2000 мг/сут.

Самые частые побочные эффекты — тошнота, анорексия, другие желудочно-кишечные нарушения, седативное действие, атаксия и тремор, устраняемый пропранололом. Многие предпочитают Депакот — препарат в оболочке, растворимой в кишечнике, и поэтому оказывающий менее выраженное действие на ЖКТ. Довольно часто возникает обратимое бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз, описаны редкие смертельные случаи поражения печени (по типу идиосинкразии). Возможно повышение аппетита и выпадение волос. Есть данные о целесообразности сочетания вальпроевой кислоты с ежедневным приемом поливитаминных препаратов, содержащих селен и цинк.

в. Клоназепам и лоразепам (см. также гл. 12, гл. 14, гл. 21, гл. 25, п. IV.Г.2.г.2). Хотя все бензодиазепины активируют рецепторы ГАМК типа A и обладают седативными и противосудорожными свойствами, клоназепам и лоразепам чаще других применяются при мании. Они сравнительно слабо взаимодействуют с другими лекарственными средствами, за исключением лишь усиления седативного эффекта. Ни тот, ни другой не имеют активных метаболитов. Бензодиазепины часто оказываются предпочтительнее при вторичной мании (соматогенной, лекарственной или наркотической), а также при выраженных экстрапирамидных расстройствах, вызываемых нейролептиками. T1/2 (18—50 ч) и продолжительность действия клоназепама несколько больше, чем лоразепама (T1/2: 8—24 ч). Максимальная сывороточная концентрация клоназепама достигается быстрее, чем лоразепама (1—2 ч и 1—6 ч соответственно). Дозы: клоназепам — 1,5—20 мг/сут внутрь, лоразепам — 2—10 мг/сут внутрь. Клоназепам и лоразепам иногда сочетают с литием, эффект которого по сравнению с этими двумя препаратами наступает медленнее, либо с другими антиманиакальными препаратами. Лоразепам применяют также в/м, 2 мг каждые 2 ч, иногда в сочетании с галоперидолом, 1—5 мг в/м. Самый частый побочный эффект клоназепама и лоразепама — седативный; клоназепам чаще вызывает дневную сонливость из-за более длительного действия. Высокие дозы обоих препаратов, применяемые для купирования маниакального возбуждения, нередко вызывают антероградную амнезию.

3. Нейролептики. При маниакальном приступе применяются все группы нейролептиков. Считается, что их действие обусловлено блокадой D2-рецепторов.

а. Галоперидол и мезоридазин. Самый распространенный нейролептик — галоперидол. Его назначают внутрь и в/м в дозе 2—40 мг/сут; T1/2: около 18 ч. Иногда при резком возбуждении назначают одновременно галоперидол, 1—5 мг в/м каждые 2—6 ч, и литий: галоперидол быстро купирует возбуждение, а литий действует медленнее, но дольше. Для усиления седативного эффекта галоперидол можно сочетать с лоразепамом. Галоперидол вызывает экстрапирамидные расстройства (см. также гл. 27, п. VI.Б.5.в).

Часто применяют мезоридазин — препарат, являющийся одновременно основным активным метаболитом тиоридазина. В отличие от последнего мезоридазин применяют не только внутрь (75—300 мг/сут), но и в/м (12,5—50 мг каждые 6 ч). T1/2 крайне вариабелен (1—3 сут). Мезоридазин, как и галоперидол, в первые дни лечения часто комбинируют с литием. Экстрапирамидные расстройства встречаются редко, а сведений о пигментной ретинопатии, наблюдаемой при использовании высоких доз тиоридазина, нет. Мезоридазин почти вдвое активнее тиоридазина.

б. Пимозид (см. также гл. 26, п. X.Б.2, и табл. 27.8 и табл. 27.9) — атипичный нейролептик, блокирующий не только D2-рецепторы, но и кальциевые каналы. Некоторые врачи, особенно в Европе, подтверждают его эффективность при маниакальном приступе, однако FDA как антиманиакальное средство он не утвержден. Пимозид обладает седативным и M-холиноблокирующим побочными эффектами; он вызывает также изменения ЭКГ, в частности дозозависимое удлинение интервала QT. Имеются сообщения о нарушениях ритма сердца, в том числе о фибрилляции желудочков. В связи с этим необходимо регистрировать ЭКГ до и во время лечения, что при маниакальном приступе иногда затруднительно. Максимальная сывороточная концентрация достигается медленно, выведение также медленное; T1/2: 1,5—2,5 сут. Доза — 2—20 мг/сут внутрь.

в. Клозапин (см. также гл. 27, п. VI.Б.1.б.1) — атипичный нейролептик. По данным единичных сообщений и испытаний на небольших выборках, он эффективен при гневливой мании (FDA для применения с этой целью не утвержден). Дозы — 250—800 мг/сут внутрь. T1/2: около 8 ч. Иногда достаточно монотерапии клозапином, в других случаях его сочетают с другими средствами (например, с вальпроевой кислотой или литием). Необходимо следить за числом лейкоцитов, так как возможна гранулоцитопения, особенно при сочетании с другими препаратами, влияющими на кроветворение.

4. Сердечно-сосудистые нормотимические средства

а. Клонидин стимулирует центральные альфа2-адренорецепторы, тем самым снижая тонус симпатической нервной системы (см. также гл. 13, п. III.В.7). Благодаря этому он иногда эффективен при мании (FDA для применения с этой целью не утвержден). Кроме того, он стимулирует периферические пресинаптические альфа2-адренорецепторы, уменьшая тем самым выброс норадреналина из пресинаптических окончаний; это сопровождается снижением АД. Клонидин быстро всасывается и быстро достигает необходимой концентрации в ткани мозга. Дозы — 0,2—1,2 мг/сут внутрь. При более высоких дозах возможно повышение АД. Основные побочные эффекты помимо гипотензивного — сухость во рту, головокружение, возможно усугубление депрессии. Клонидин назначают лишь при неэффективности обычных методов лечения и под тщательным наблюдением.

б. Антагонисты кальция. Верапамил, 240—400 мг/сут внутрь, и дилтиазем, 150—300 мг/сут внутрь, могут уменьшать проявления мании (FDA для применения с этой целью не утверждены). Обоснованность применения этих препаратов подтверждается тем, что концентрация кальция в СМЖ снижается во время маниакальных приступов и возрастает во время депрессивных. Оба препарата повышают содержание кальция в синаптических окончаниях. Верапамил обладает слабо выраженным противосудорожным действием; ни тот, ни другой не являются препаратом выбора при мании, и их назначают только при неэффективности обычных методов. Иногда верапамил усиливает депрессию и тревожность.

В. Электросудорожная терапия (см. гл. 15). Большинство врачей и больных предпочитают медикаментозное лечение, однако существуют убедительные данные о большей эффективности электросудорожной терапии по сравнению с литием на ранних стадиях тяжелой мании. Благодаря безопасности и эффективности электросудорожная терапия иногда бывает единственным средством лечения МДП при беременности.

V. Дополнительные замечания. Несмотря на меньшую распространенность МДП по сравнению с другими психозами, его социальные последствия значительны. С одной стороны, многие больные творчески продуктивны, энергичны и добиваются больших успехов в искусстве, политике, науке и бизнесе. С другой стороны, громадный урон наносится обществу из-за впустую растраченных талантов и средств, длительной нетрудоспособности и разрушенных семей, самоубийств, госпитализаций и массы других последствий, связанных с отсутствием или несвоевременным лечением многих больных. В настоящее время не более четверти больных МДП получают правильное лечение. Требуется большая работа, чтобы уговорить их лечиться и выполнять предписания врача. Необходимы более эффективные и безопасные препараты. Наконец, надо лучше изучить и понять, как сказываются неправильное лечение приступов (или его полное отсутствие) и отмена лекарственных средств на выраженности, частоте, длительности и устойчивости к терапии последующих приступов.

Литература

1. Applebaum, P. S., Shader, R. I., et al. Difficulties in the diagnosis of lithium toxicity. Am. J. Psychiatry 136:1212—1213, 1979.

2. Baastrup, P. C. The use of lithium in manic-depressive psychosis. Compr. Psychiatry 5:396—408, 1964.

3. Baastrup, P. C., Schou, M. Lithium as a prophylactic agent: Its effects against recurrent depression and manic-depressive psychosis. Arch. Gen. Psychiatry 16:162—172, 1967.

4. Cade, J. F. J. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med. J. Australia 2:349—352, 1949.

5. Cade, J. F. J. Lithium — past, present and future. In F. N. Johnson, S. Johnson (eds.), Lithium in medical practice. Baltimore: University Park Press, 1978, pp. 5—16.

6. Caillard, V. Treatment of mania using a calcium antagonist — preliminary trial. Neuropsychobiology 14:23—26, 1985.

7. Calabrese, J. R., Markovitz, P. J., et al. Spectrum of efficacy of valproate in 78 rapid-cycling bipolar patients. J. Clin. Psychopharmacol. 12:53S—56S, 1992.

8. Chouinard, G. Clonazepam in acute and maintenance treatment of bipolar affective disorder. J. Clin. Psychiatry, 48 (Suppl):29—36, 1987.

9. Clothier, J., Swann, A. C., Freeman, T. Dysphoric mania. J. Clin. Psychopharmacol. 12:13S—16S, 1992.

10. Dunner, D. L. Mania. In J. P. Tupin, R. I. Shader, D. S. Harnett (eds.), Handbook of clinical psychopharmacology (2nd ed.). Northvale, NJ: Aronson, 1988, pp. 97—109.

11. Dunner, D. L., Fieve, R. R. Clinical factors in lithium carbonate prophylaxis failure. Arch. Gen. Psychiatry 30:229—233, 1974.

12. Gerner, R. H., Stanton, A. Algorithm for patient management of acute manic states: Lithium, valproate, or carbamazepine? J. Clin. Psychopharmacol. 12:57S—63S, 1992.

13. Gershon, E. S., Hamovit, J., et al. A family study of schizoaffective, bipolar I, bipolar II, unipolar, and normal control probands. Arch. Gen. Psychiatry 39:1157—1167, 1982.

14. Goodwin, F. K., Jamison, K. F. Manic-depressive illness. New York: Oxford Univ. Press, 1990.

15. Hurowitz, G. I., Liebowitz, M. R. Antidepressant-induced rapid cycling: Six case reports. J. Clin. Psychopharmacol. 13:52—56, 1993.

16. Janicak, P. G., Sharma, R. P., et al. A double-blind, placebo controlled trial of clonidine in the acute treatment of mania. Psychopharm. Bull. 25:243—245, 1989.

17. Judd, L. L. Effects of lithium on mood, cognitive and personality function in normal subjects. Arch. Gen. Psychiatry 36:860—865, 1979.

18. Leonhard, K. Aufteilung der Endogenen Psychosen. Berlin: Akademie-Verlag, 1957.

19. McElroy, S. L., Keck, P. E., et al. Valproate in the treatment of bipolar disorder: Literature review and clinical guidelines. J. Clin. Psychopharmacol. 12:42S—52S, 1992.

20. McElroy, S. L., Keck, P. E., et al. Clinical and research implications of the diagnosis of dysphoric or mixed mania or hypomania. Am. J. Psychiatry 149:1633—1644, 1992.

21. Modell, J. G., Lenox, R. H., Weiner, S. Inpatient clinical trial of lorazepam in the management of manic agitation. J. Clin. Psychopharmacol. 5:109—113, 1985.

22. Post, R. M., Leverich, G. S., et al. Lithium discontinuation-induced refractoriness: Preliminary observations. Am. J. Psychiatry 149:1727—1729, 1992.

23. Post, R. M., Weiss, S. R. B., Chuang, D. M. Mechanisms of action of anticonvulsants in affective disorders: Comparisons with lithium. J. Clin. Psychopharmacol. 12:23S—35S, 1992.

24. Santos, A. B., Morton, W. A. More on clonazepam in manic agitation. J. Clin. Psychopharmacol. 7:439—440, 1987.

25. Schou, M. Normothymics, "mood-normalizers": are lithium and the imipramine drugs specific for affective disorders? Br. J. Psychiatry 109:803—809, 1964.

26. Shader, R. I., Jackson, A. H., Dodes, L. M. The antiaggressive effects of lithium in man. Psychopharmacologia 40:17—24, 1974.

27. Small, J. G., Klapper, M. H., et al. Electroconvulsive treatment compared with lithium in the management of manic states. Arch. Gen. Psychiatry 45:727—732, 1988.

28. Suppes, T., McElroy, S. L., et al. Clozapine in the treatment of dysphoric mania. Biol. Psychiatry 32:270—280, 1992.

29. Wilder, B. J. Pharmacokinetics of valproate or carbamazepine. J. Clin. Psychopharmacol. 12:64S—68S, 1992.

Глава 23. Маниакально-депрессивный психоз - Психиатрия- А.Грин