Глава 16. Лекарственные взаимодействия психотропных средств - Психиатрия- А.Грин

Д. Сироло, Р. Шейдер, Д. Гринблат

I. Общие сведения. Взаимодействие лекарственных средств — это изменение терапевтических и токсических эффектов одного препарата под влиянием другого. Взаимодействие двух препаратов более выражено в тех случаях, когда один из них имеет узкий терапевтический диапазон (например, трициклические антидепрессанты, литий, противосудорожные нормотимические средства). Механизм взаимодействия в одних случаях понятен, а само взаимодействие легко предсказуемо (например, усугубление угнетающего влияния транквилизаторов на ЦНС под действием алкоголя). Нередко, однако, взаимодействие лекарственных средств предсказать невозможно, и оно выявляется случайно или при крупных клинических испытаниях (так было установлено, что хлоралгидрат усиливает действие непрямых антикоагулянтов). Непредвиденное взаимодействие лекарственных средств может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до смертельного исхода.

Механизмы взаимодействия лекарственных средств различны. Например, один препарат может менять биодоступность другого (скорость и степень всасывания в ЖКТ), влияя на его растворимость, pH желудочного и кишечного содержимого, моторику кишечника. Возможен антагонизм на уровне рецепторов, когда одно лекарственное вещество препятствует связыванию с рецептором другого. Если лекарственное вещество выделяется почками, то на его экскрецию и сывороточную концентрацию могут влиять препараты, изменяющие клубочковую фильтрацию, канальцевую реабсорбцию и секрецию, а также pH мочи. Лекарственные вещества могут конкурировать за путь метаболизма в печени и за связывание с сывороточными белками. Взаимодействие лекарственных веществ (синергизм или антагонизм) наиболее предсказуемо, когда механизмы их действия независимы.

Эффекты одних препаратов зависят от активности ферментов печени; другие сами могут усиливать или тормозить печеночный метаболизм лекарственных веществ. Данные о превращениях лекарственных средств в печени постоянно обновляются, и полностью рассмотреть их здесь невозможно. Мы остановимся лишь на некоторых примерах. Так, в процессе ацетилирования участвует N-ацетилтрансфераза. Этот фермент обладает полиморфизмом, то есть его ген имеет многочисленные аллели (наименее распространенный аллель встречается менее чем у 1% людей). Лица с невысокой активностью N-ацетилтрансферазы (с низкой скоростью ацетилирования) среди черных и белых жителей США составляют 50%, среди азиатов — 10%, среди эскимосов — 5%. Тот аллель “медленного ацетилирования”, который наиболее распространен среди белых, не встречается у японцев. Путем ацетилирования осуществляется метаболизм клоназепама и фенелзина. Окислительный метаболизм лекарственных веществ происходит с участием многочисленных изоферментов цитохрома P450. Например, в метаболизме алпразолама, мидазолама и триазолама участвуют изоферменты IIIA. Все выпускаемые на сегодняшний день ингибиторы обратного захвата серотонина, по-видимому, снижают активность изофермента IIIA4. При систематическом употреблении алкоголя происходит индукция изофермента IIE1. В метаболизме диазепама и десметилдиазепама участвует изофермент IIC9. Он обладает полиморфизмом: его активность снижена у 3% белых и 20% азиатов. Изофермент IID6 отсутствует или малоактивен у 5—10% белых и 1% азиатов. Он участвует в метаболизме многих психотропных средств (амитриптилина, кломипрамина, дезипрамина, имипрамина, нортриптилина, перфеназина, тиоридазина). Многие из них являются одновременно конкурентными ингибиторами этого изофермента (имипрамин, нортриптилин, тиоридазин). Галоперидол ингибирует изофермент IID6, не являясь его субстратом. При этом галоперидол, например, ингибирует O-деметилирование кодеина и препятствует превращению последнего в активный метаболит — морфин. Многие препараты имеют альтернативные или взаимодополняющие пути метаболизма (например, в деметилировании амитриптилина участвует также изофермент IIC8).

Данные о взаимодействии лекарственных средств получены в основном за несколько последних десятилетий. К сожалению, нередко распространяется и неверная информация. Часто первые, предварительные данные о возможном взаимодействии лекарственных средств основаны на единичных клинических наблюдениях. И, хотя они и публикуются в рубриках, посвященных случаям из практики, многие нередко воспринимают их как доказанные факты. При более массовых исследованиях оказывается, что описанные эффекты были обусловлены случайным совпадением или их вообще не было. Другой источник неверной информации — исследования на животных. Взаимодействие, которое в эксперименте не вызывает сомнения, может не иметь никакого значения у человека. Наконец, пытаются предсказывать взаимодействие лекарственных средств на основе фармакокинетики и биохимии. Однако эти прогнозы, сделанные теоретически или по данным опытов in vitro, могут не подтверждаться действительностью. Таким образом, главный источник ложных представлений о взаимодействии лекарственных средств — это некритичное отношение к сообщениям об отдельных случаях, к исследованиям на животных и in vitro, к умозрительным прогнозам.

Здесь представлен краткий обзор взаимодействий психотропных средств. Мы попытались критически оценить достоверность имеющихся данных, отбросив недоказанные предположения. Приведены примеры на самых распространенных препаратах. Описываемые взаимодействия иногда характерны для всего класса препаратов, иногда — только для данного средства. Цель настоящей главы — привлечь внимание к взаимодействиям лекарственных средств, но для более подробной информации необходимо читать инструкции изготовителей, а также изучать базы данных по лекарственным средствам. Каждой крупной группе психотропных препаратов посвящен отдельный раздел.

II. Нейролептики. У препаратов этого класса (производных фенотиазина, бутирофенона и др.), как правило, широкий терапевтический диапазон, так что изменение их метаболизма обычно не приводит ни к снижению терапевтического эффекта, ни к нарастанию токсического. Однако если и дальше будет сохраняться тенденция использовать минимальные дозы нейролептиков, то будет важным любой фактор, способствующий снижению их сывороточной концентрации. Некоторые нейролептики влияют на метаболизм других препаратов (трициклических антидепрессантов, фенитоина), что в ряде случаев имеет клиническое значение. Однако чаще приходится сталкиваться с токсическими эффектами, обусловленными фармакодинамическими взаимодействиями нейролептиков с другими лекарственными средствами.

А. Чтобы уменьшить вероятность экстрапирамидных расстройств, иногда вместе с нейролептиками назначают антипаркинсонические средства из группы центральных M-холиноблокаторов (бензатропин, бипериден, тригексифенидил) (см. гл. 27, п. VI.Б.5.в). Если при этом используются относительно слабые нейролептики (хлорпромазин, тиоридазин и др.), то суммация M-холиноблокирующих эффектов может привести к интоксикации (психоз, паралитическая непроходимость кишечника). Пока не ясно, влияют ли M-холиноблокаторы на эффективность нейролептиков — скорее всего, нет.

Б. Противосудорожные нормотимические средства. Карбамазепин вызывает индукцию микросомальных ферментов печени и снижает сывороточную концентрацию нейролептиков. В результате может уменьшиться и эффект последних, однако прямой зависимости здесь нет; важное значение имеет доза нейролептика, наличие у него активных и токсических метаболитов, характер заболевания, сопутствующая терапия. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм хлорпромазина, но не влияет на метаболизм галоперидола. Хлорпромазин замедляет метаболизм фенитоина. Такое же влияние на метаболизм фенитоина оказывают прохлорперазин и тиоридазин, хотя далеко не всегда. Галоперидол не влияет на сывороточную концентрацию фенитоина, однако фенитоин может снизить сывороточную концентрацию галоперидола и клозапина. Нейролептики (в частности, локсапин) могут снижать порог судорожной готовности и, таким образом, выступать в качестве антагонистов фенитоина.

В. Трициклические антидепрессанты и флуоксетин повышают сывороточную концентрацию некоторых нейролептиков. Имипрамин и нортриптилин повышают сывороточную концентрацию хлорпромазина. Флуоксетин замедляет метаболизм галоперидола и, вероятно, других нейролептиков, поскольку все они метаболизируются по окислительному пути. Кроме того, флуоксетин через непрямые механизмы может угнетать дофаминергическую передачу, на которую и действуют нейролептики (непрямой синергизм); это усиливает экстрапирамидные побочные эффекты.

Галоперидол, тиотиксен, хлорпромазин, перфеназин и флуоксетин ингибируют метаболизм имипрамина, дезипрамина и нортриптилина. Тиоридазин повышает сывороточную концентрацию дезипрамина. Сочетание антидепрессантов с нейролептиками используют обычно при психотической форме депрессии, а также при шизофрении с выраженной депрессивной симптоматикой. Повышение уровня трициклических антидепрессантов может сопровождаться M-холиноблокирующими эффектами (запоры, паралитическая кишечная непроходимость, удлинение интервалов PQ и QT на ЭКГ), поэтому желательно следить за уровнем антидепрессантов в крови. Нейролептики, как правило, имеют широкий терапевтический диапазон, поэтому повышение их уровня не так опасно. Исключение составляет флуоксетин, с которым нейролептики могут взаимодействовать на фармакодинамическом уровне.

Г. Описано два типа осложнений, обусловленных взаимодействиями между нейролептиками и гипотензивными средствами: острая спутанность сознания и усиление либо подавление гипотензивного действия. Хлорпромазин — мощный блокатор альфа1-адренорецепторов — может усилить гипотензивный эффект каптоприла (вероятно, и других ингибиторов АПФ), пропранолола и метилдофы. При взаимодействии галоперидола с пропранололом тоже возможна выраженная артериальная гипотония. При сочетании хлорпромазина и метилдофы возможна как гипотония, так и гипертония. При введении хлорпромазина может уменьшаться гипотензивный эффект гуанетидина, так как хлорпромазин блокирует обратный захват норадреналина. У галоперидола и тиотиксена этот эффект выражен меньше, у молиндона — отсутствует. Бетанидин, дебризохин и гуанадрел, механизм действия которых такой же, как у гуанетидина, могут взаимодействовать с нейролептиками аналогичным образом.

Д. Самое опасное осложнение одновременного применения нейролептиков и бензодиазепинов — это угнетение дыхания, возникающее при сочетании с бензодиазепинами клозапина. При применении других нейролептиков подобных осложнений не развивается, и в комбинации с бензодиазепинами их используют часто. При сочетании алпразолама с фторфеназином или галоперидолом может повыситься концентрация последних в сыворотке. Если необходимо усилить седативный эффект нейролептиков, то лучше не повышать их дозу, а добавить к лечению препарат группы бензодиазепинов.

Е. При сочетании с нейролептиками лития возможна энцефалопатия — сонливость, гипертермия, спутанность сознания, экстрапирамидная и мозжечковая симптоматика. В большинстве известных случаев энцефалопатия развивалась при сочетании лития с галоперидолом, но описана и при сочетании лития с тиоридазином, перфеназином и тиотиксеном. Большое количество сообщений об энцефалопатии при комбинации лития с галоперидолом, возможно, связано с тем, что именно эта комбинация используется чаще других. Как бы то ни было, назначать литий в сочетании с галоперидолом следует с осторожностью, хотя многие больные хорошо переносят эту комбинацию.

Ж. Другие средства. Антацидные средства, циметидин, противодиарейные средства могут ухудшить всасывание нейролептиков в ЖКТ. Циметидин снижает метаболизм клозапина, что может приводить к интоксикации. Буспирон может вызывать повышение сывороточной концентрации галоперидола. Этанол усиливает седативный эффект некоторых нейролептиков, а иногда усугубляет экстрапирамидную симптоматику.

III. Все ингибиторы МАО, разрешенные к использованию в США (фенелзин, транилципромин, изокарбоксазид, селегилин), в антидепрессивных дозах неизбирательно ингибируют МАО обоих типов (A и B). Это надо учитывать при одновременном назначении ингибиторов МАО с другими средствами, влияющими на метаболизм биогенных аминов.

А. Комбинация ингибиторов МАО с антидепрессантами других групп нежелательна; назначать ее необходимо с осторожностью и при условии постоянного наблюдения. Замечено, что некоторые сочетания особенно неблагоприятны, но эффект данного сочетания у данного больного не всегда можно предугадать. При сочетании ингибиторов МАО с другими антидепрессантами возможны беспокойство, психомоторное возбуждение, мышечная ригидность, гипертермия, угнетение дыхания, кома, острая сердечная недостаточность. Нередки летальные исходы. Особенно неблагоприятно сочетание ингибиторов МАО с ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин) и другими серотонинергическими средствами (кломипрамин, некоторые другие трициклические антидепрессанты). Исключение составляет тразодон: есть сообщения, что его сочетание с фенелзином безопасно. Не описаны осложнения при сочетании амитриптилина с транилципромином и фенелзином, а также тримипрамина с фенелзином и изокарбоксазидом. Комбинация нортриптилина в низких дозах с ингибиторами МАО тоже, по-видимому, безопасна. Осложнения наблюдаются в первую очередь при комбинации ингибиторов МАО с имипрамином, поэтому ее следует избегать. Нежелательно сочетание ингибиторов МАО и с дезипрамином.

Хотя безопасные сочетания ингибиторов МАО с другими антидепрессантами и найдены, они, возможно, не повышают эффективность лечения. В то же время такие сочетания (с осторожностью) можно назначать при неэффективности других методов. Если препараты назначаются внутрь, то лучше с самого начала принимать их одновременно, но в дозах ниже обычных. Кроме того, низкие дозы, например, тразодона или тримипрамина можно назначить при нарушении засыпания на фоне приема ингибиторов МАО.

Б. Гипотензивные средства. При сочетании ингибиторов МАО с резерпином возможны резкое повышение симпатического тонуса, делирий, возбуждение и артериальная гипертония. Ингибиторы МАО блокируют гипотензивное действие гуанетидина и, возможно, клонидина. Некоторые считают, что назначать одновременно с ингибиторами МАО пропранолол либо не следует вовсе, либо — только в низких дозах в связи с возможным повышением АД. Ингибиторы МАО могут усилить гипотензивное действие тиазидных диуретиков. Описан случай галлюцинаций у больного, одновременно принимавшего метилдофу и паргилин (ингибитор МАО, используемый при артериальной гипотонии). Однако обычно больные хорошо переносят такую комбинацию, хотя в опытах на животных она вызывает психомоторное возбуждение.

В. Нейролептики. Дроперидол может усилить артериальную гипотонию у больных, принимающих ингибиторы МАО. Хлорпромазин и другие нейролептики могут устранить тираминовую реакцию.

Г. Транквилизаторы и снотворные

1. Ингибиторы МАО могут удлинить седативный и другие эффекты барбитуратов.

2. Бензодиазепины. Имеются единичные сообщения о развитии хореиформного гиперкинеза и отеков. Ингибиторы МАО в сочетании с бензодиазепинами используют очень часто, не получая при этом осложнений.

3. У некоторых больных, которым к ингибиторам МАО добавляли буспирон, развивалась артериальная гипертония; в других случаях такого осложнения не отмечено. Тем не менее при таком сочетании необходимо следить за АД. В инструкции производителя комбинация буспирона с ингибиторами МАО не рекомендуется.

Д. Паргилин может вызвать антабусную реакцию на этанол. С другими ингибиторами МАО алкогольные напитки, не содержащие тирамин, видимо, не взаимодействуют.

Е. Женьшень, входящий в состав многих фитопрепаратов, при одновременном приеме с ингибиторами МАО может вызывать бессонницу, головную боль, тремор, гипоманию.

Ж. Ингибиторы МАО могут усилить действие инсулина и пероральных сахаропонижающих средств.

З. Между наркотическими анальгетиками и ингибиторами МАО возможно два типа взаимодействий. При первом типе возникает артериальная гипотония (реже — гипертония), возбуждение, потливость, мышечная ригидность, гиперрефлексия, затем может развиться гипертермия и кома с летальным исходом. Этот синдром развивается при одновременном назначении петидина или декстрометорфана (или их структурных аналогов) и ингибиторов МАО. Такие сочетания противопоказаны. Второй тип взаимодействия — усиление эффекта наркотических анальгетиков (фентанила, морфина и кодеина). Эти средства не вызывают таких грозных осложнений, как петидин и его аналоги. Некоторые врачи снижают их дозу при сочетании с ингибиторами МАО в 2—5 раз.

И. Суксаметоний. Фенелзин может снижать сывороточную концентрацию псевдохолинэстеразы. Описан случай длительного апноэ после введения суксаметония на фоне фенелзина. Суксаметоний, как правило, можно заменить на атракурий, который к подобным осложнениям не приводит (см. гл. 15).

К. Ингибиторы МАО усиливают гипертензивное действие адреностимуляторов (адреналина, норадреналина, изопреналина — средств, действующих непосредственно на адренорецепторы), что может привести к гипертоническому кризу. Однако чаще гипертонические кризы развиваются при сочетании ингибиторов МАО с симпатомиметиками (амфетаминами, эфедрином, фенилпропаноламином, псевдоэфедрином, резерпином и др.). Нежелательно также сочетание ингибиторов МАО с леводофой.

Л. Триптофан используют для усиления терапевтического действия ингибиторов МАО. Однако такое сочетание может вызвать гипоманию, возбуждение, миоклонии и спутанность сознания.

IV. Трициклические антидепрессанты и антидепрессанты смешанных групп

А. Наркотические анальгетики. Антидепрессанты с серотонинергическим действием (амитриптилин, имипрамин, тразодон) применяют при головной боли, при синдроме височно-нижнечелюстного сустава, при других хронических болях. В этих случаях иногда одновременно назначают наркотические анальгетики. Как показано в эксперименте и клинике, антидепрессанты могут усиливать их анальгетический эффект. Хотя наиболее эффективны в этом отношении, видимо, именно антидепрессанты с серотонинергическим действием, дезипрамин в эксперименте тоже усиливает анальгетический эффект морфина.

Б. Средства для ингаляционной анестезии и миорелаксанты. Галотан и панкуроний могут вызвать нарушения сердечного ритма у больных, получающих антидепрессанты с M-холиноблокирующим действием (например, амитриптилин).

В. Антикоагулянты. Имеется сообщение об одном больном, у которого при одновременном приеме тразодона и варфарина ПВ снизилось на 30%.

Г. Гипотензивные средства. Антидепрессанты, ингибирующие обратный захват норадреналина, подавляют гипотензивный эффект гуанетидина, бетанидина и дебризохина. Таким действием (в разной степени) обладают почти все трициклические антидепрессанты; наименее выражено оно у доксепина и тримипрамина. Более новые антидепрессанты — флуоксетин, сертралин, пароксетин, нефазодон, амфебутамон и тразодон — практически не блокируют обратный захват норадреналина и поэтому на гипотензивное действие гуанетидина и его аналогов не влияют. Исключение составляет венлафаксин.

Некоторые антидепрессанты подавляют действие клонидина. Дезипрамин, имипрамин и амитриптилин снижают гипотензивный эффект клонидина у человека, в опытах на животных подобное действие показано и для других трициклических антидепрессантов. Амфебутамон с клонидином не взаимодействует.

Метилдофа у человека не взаимодействует с антидепрессантами, хотя в опытах на животных антидепрессанты иногда уменьшают ее гипотензивное действие. С тиазидными диуретиками антидепрессанты тоже не взаимодействуют.

Влияние антидепрессантов на гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов не описано. Пропранолол может снижать антидепрессивный эффект, а также замедлять метаболизм нортриптилина, мапротилина и, возможно, их аналогов, однако на этот счет есть только единичные сообщения.

Д. Барбитураты вызывают индукцию микросомальных ферментов печени и усиливают инактивацию антидепрессантов, метаболизируемых по окислительному пути.

Е. Карбамазепин, по имеющимся данным, может ускорять метаболизм имипрамина, дезипрамина, нортриптилина и амфебутамона. Вероятно, карбамазепин вызывает индукцию микросомальных ферментов печени. Сообщается о синергическом кардиотоксическом действии антидепрессантов и карбамазепина.

В опытах на животных показано, что имипрамин и дезипрамин могут замедлять метаболизм карбамазепина, тем самым повышая риск его токсического действия. При этом повышается сывороточная концентрация 10,11-эпоксидного метаболита карбамазепина. Имеется и одно клиническое сообщение о таком взаимодействии. Вилоксазин — антидепрессант с противосудорожной активностью, в США не применяемый, — тоже может усилить токсичность карбамазепина за счет повышения его сывороточной концентрации.

Некоторые не рекомендует сочетать карбамазепин с ингибиторами МАО, хотя клинический опыт показывает, что комбинация карбамазепина с фенелзином или транилципромином безопасна и не влияет на сывороточную концентрацию карбамазепина.

Ж. Циметидин замедляет метаболизм дезипрамина, доксепина, амитриптилина, нортриптилина и других антидепрессантов, метаболизируемых по окислительному пути; ранитидин и фамотидин таким эффектом не обладают.

З. Тразодон способствует повышению сывороточной концентрации дигоксина.

И. Дисульфирам замедляет метаболизм имипрамина, дезипрамина и других антидепрессантов, метаболизируемых по окислительному пути. Сообщалось о случаях делирия при сочетании дисульфирама и амитриптилина. По-видимому, дисульфирам усиливает действие амитриптилина; механизм неизвестен.

К. Эстрогены. У женщин, длительно принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, а также получающих заместительную терапию эстрогенами, может быть снижен клиренс имипрамина. Доза имипрамина в таких случаях должна быть уменьшена, иначе возможна интоксикация.

Л. Этанол. Антидепрессанты усиливают действие этанола; исключение составляют ингибиторы обратного захвата серотонина (см. гл. 16, п. V) и амфебутамон. При однократном употреблении этанол замедляет метаболизм большинства антидепрессантов, при систематическом употреблении алкоголя (в отсутствие цирроза печени), напротив, метаболизм лекарственных средств усиливается.

М. Антидепрессанты с M-холиноблокирующим действием могут затруднить всасывание леводофы в ЖКТ.

Н. Лиотиронин может усилить эффект антидепрессантов при стойкой депрессии, особенно у женщин.

О. Метилфенидат может замедлять метаболизм имипрамина и других антидепрессантов, метаболизируемых по окислительному пути. При стойкой депрессии добавление к антидепрессантам психостимуляторов типа метилфенидата или пемолина иногда дает хороший эффект.

П. Антидепрессанты с M-холиноблокирующим действием могут затруднить всасывание фенилбутазона в ЖКТ.

Р. По некоторым данным, имипрамин, нортриптилин и тразодон повышают сывороточную концентрацию фенитоина.

С. Резерпин ранее использовали для усиления эффекта антидепрессантов, что иногда приводило к мании. Такое сочетание нередко приводит к серьезным осложнениям.

Т. Сообщается о развитии гипогликемии при сочетании производных сульфанилмочевины с доксепином, нортриптилином и, вероятно, с другими антидепрессантами, метаболизируемыми по окислительному пути.

У. У больных, принимающих антидепрессанты, нередко усилен эффект адреностимуляторов, однако это проявляется в основном при в/в введении последних. Прессорный эффект симпатомиметиков (эфедрина, псевдоэфедрина, тирамина) на фоне трициклических антидепрессантов и мапротилина может быть снижен, так как эти антидепрессанты угнетают обратный захват норадреналина.

V. Ингибиторы обратного захвата серотонина. В настоящее время в США применяются флуоксетин, сертралин и пароксетин. И флуоксетин, и особенно его метаболит норфлуоксетин ингибируют цитохром P450 IIIA4, чем и обусловлены особенности взаимодействия данного препарата с другими. У сертралина и пароксетина этот эффект менее выражен. Флуоксетин, кроме того, подавляет активность цитохрома P450 IID6. Другие ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активность этого фермента гораздо слабее; в частности, сертралин понижает клиренс антипирина и дезипрамина в меньшей степени, чем флуоксетин.

А. Флуоксетин и норфлуоксетин подавляют метаболизм других антидепрессантов. При сочетании флуоксетина с дезипрамином клиренс последнего снижается в 10 раз, а T1/2 возрастает в 4 раза; при сочетании флуоксетина с имипрамином клиренс имипрамина падает в 4 раза. Наиболее вероятный механизм — ингибирование цитохрома P450 IID6. Флуоксетин замедляет метаболизм и других антидепрессантов, в частности амфебутамона, что повышает риск токсического действия. При сочетании флуоксетина с амфебутамоном может развиться психоз, по клинической картине аналогичный психозу при отравлении психостимуляторами; кроме того, снижение порога судорожной готовности (один из побочных эффектов амфебутамона) происходит в этом случае уже при дозе амфебутамона 400 мг/сут и ниже.

Комбинацию трициклических антидепрессантов с флуоксетином используют в следующих случаях: 1) стойкая депрессия; 2) устойчивость к антидепрессивному действию флуоксетина; 3) бессонница вследствие депрессии или приема флуоксетина (в этом случае назначают тразодон).

Б. Флуоксетин замедляет метаболизм некоторых нейролептиков, приводя к повышению их сывороточной концентрации. Однако клиническое значение этого эффекта мало, поскольку терапевтический диапазон нейролептиков достаточно широк. В то же время иногда повышение дофаминергической активности приводит к экстрапирамидным расстройствам.

В. Барбитураты и бензодиазепины. Флуоксетин замедляет метаболизм барбитуратов и триазолобензодиазепинов (алпразолама, триазолама), усиливая седативное действие и двигательную заторможенность. Этот эффект опосредован ингибированием цитохрома P450: в случае барбитуратов — изофермента IID6, в случае триазолобензодиазепинов — изофермента IIIA4.

Г. Флуоксетин может подавлять анксиолитическое действие буспирона. По данным одного неконтролируемого испытания, буспирон может усиливать эффект флуоксетина при неврозе навязчивых состояний; контролируемых испытаний не проводили.

Д. Противосудорожные нормотимические средства. Флуоксетин усиливает токсичность карбамазепина, повышая его сывороточную концентрацию. Сообщалось также о повышении сывороточной концентрации вальпроевой кислоты, но без клинических проявлений.

Е. Ципрогептадин используют для устранения аноргазмии у больных, принимающих флуоксетин. Ципрогептадин может уменьшить антидепрессивное и анорексигенное действие флуоксетина.

Ж. Этанол. Флуоксетин (и, видимо, другие ингибиторы обратного захвата серотонина) не влияет на эффекты и метаболизм этанола. Ингибиторы обратного захвата серотонина снижали потребление алкоголя (в исследованиях со свободным предоставлением алкоголя) как у животных, так и у человека.

З. Фенфлурамин используют для усиления действия флуоксетина при неврозе навязчивых состояний — в тех случаях, когда эффект одного только флуоксетина недостаточен.

И. Литий может усиливать как антидепрессивное, так и токсическое действие флуоксетина. При сочетании лития с флувоксамином (ингибитор обратного захвата серотонина, в США пока не используется) иногда развиваются судороги и гипертермия. Возможно, это вариант серотонинового синдрома (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7); тогда описанные эффекты следует ожидать от сочетания лития с любым ингибитором обратного захвата серотонина.

К. При использовании триптофана в сочетании с высокими дозами флуоксетина, сертралина и пароксетина возможны беспокойство, возбуждение, бессонница, агрессивность, головная боль, озноб, тошнота, схваткообразная боль в животе, понос. Возможно, это вариант серотонинового синдрома.

Л. В опытах на животных флуоксетин усиливает анальгетический эффект наркотических анальгетиков, однако клинических данных на этот счет мало.

М. Сообщалось о трех больных, у которых комбинация флуоксетина с антагонистами кальция дала нежелательные результаты — очевидно, из-за повышения сывороточной концентрации антагонистов кальция. Двое из этих больных получали верапамил: у первого появились отеки, у второго — головная боль; у третьего больного, получавшего нифедипин, появились тошнота и приливы.

VI. Литий. Так как литий не подвергается биотрансформации, то механизмы его взаимодействия с другими препаратами не связаны с индукцией или ингибированием печеночных ферментов. Из организма литий выводится преимущественно почками. Поэтому те препараты, которые влияют на функцию почек, в частности на реабсорбцию натрия, могут повлиять на сывороточную концентрацию лития. Терапевтический диапазон лития узок, и небольшое повышение сывороточной концентрации лития может привести к интоксикации. Взаимодействие лития с другими препаратами возможно и на фармакодинамическом уровне: так, энцефалопатия, вызванная комбинацией лития с галоперидолом, развивается на фоне терапевтической сывороточной концентрации лития (см. гл. 23, п. IV.Б.1.д и гл. 27, п. VI.Б.6.з).

А. Аминофиллин и теофиллин повышают экскрецию лития. Раньше их использовали при литиевой интоксикации, но в настоящее время применяют осмотические средства, бикарбонат натрия в/в и гемодиализ (см. гл. 14, п. IV.Б.5). У больных с легочными заболеваниями, принимающих литий в сочетании с аминофиллином или теофиллином, обязателен мониторинг сывороточной концентрации лития, при необходимости — увеличение дозы лития.

Б. По отдельным сообщениям, некоторые антимикробные средства (в частности, спектиномицин, тетрациклин и метронидазол) повышают сывороточную концентрацию лития. Целенаправленное изучение данного взаимодействия не проводилось. В опытах на животных тетрациклин, ампициллин и метронидазол на клиренс лития не влияли.

В. Литий может усилить терапевтическое действие антидепрессантов всех групп. При этом, однако, возрастает и риск интоксикации. При МДП данную комбинацию используют осторожно, так как литий не предотвращает способность антидепрессантов вызывать манию.

Г. Гипотензивные средства. О диуретиках — см. гл. 16, п. VI.Л. Ингибиторы АПФ могут повысить сывороточную концентрацию лития, что приводит к литиевой интоксикации. У некоторых людей СКФ зависит от уровня ангиотензина II; интоксикация при назначении лития в сочетании с ингибиторами АПФ у них развивается чаще. Поэтому больным, принимающим литий, лучше назначать гипотензивные средства других групп. Метилдофа в сочетании с литием может вызвать спутанность сознания, тремор, дизартрию, нечеткость зрения, заторможенность и дисфорию. Сывороточная концентрация лития при этом может оставаться в пределах терапевтической. У больных с МДП, принимающих литий, снижен гипотензивный эффект клонидина. Бета-адреноблокаторы и празозин, по-видимому, с литием не взаимодействуют и поэтому являются препаратами выбора при артериальной гипертонии у больных, получающих литий.

Д. НПВС. Под действием индометацина, диклофенака, фенилбутазона и ибупрофена сывороточная концентрация лития повышается и может развиться интоксикация. Аспирин и сулиндак на сывороточную концентрацию лития не влияют.

Е. Нейролептики — см. гл. 16, п. II.Е.

Ж. Антитиреоидные средства. Литий усиливает тиреостатическое действие тиамазола и карбимазола; литий добавляют также к препаратам радиоактивного йода для повышения их эффективности при тиреотоксикозе.

З. Бензодиазепины. Описан случай гипотермии до 30°C и комы со снижением рефлексов, расширением зрачков, артериальной гипотонией, брадикардией, угнетением пилоэрекции при сочетании лития с диазепамом. Видимо, это осложнение было обусловлено идиосинкразией. В другой работе сообщалось, что сывороточная концентрация лития повысилась на 3% после того, как к лечению был добавлен алпразолам (эффект клинически не был значим).

По данным опытов на животных, литий с бензодиазепинами все же взаимодействует, хотя клиническое значение этого взаимодействия пока не установлено. Например, в нескольких работах сообщалось о снижении плотности бензодиазепиновых рецепторов в лобной коре крыс, получавших литий в течение 4 нед. Сочетание лития с бензодиазепинами (клоназепамом, лоразепамом) очень часто используют при маниакальном возбуждении у больных с МДП. Такое сочетание, видимо, безопасно и повышает эффективность лечения.

И. Сердечные гликозиды. Описан случай, когда сочетание лития с дигоксином вызвало спутанность сознания и синусовую брадикардию с замещающим узловым ритмом, перемежающуюся с мерцательной аритмией; сывороточная концентрация лития при этом оставалась терапевтической. Некоторые считают, что при надлежащем наблюдении данная комбинация не опасна.

К. У крыс одновременное введение дисульфирама и лития нередко вызывает летальный исход; у человека взаимодействие этих препаратов, по-видимому, клинически не проявляется.

Л. Диуретики делят на семь классов: 1) осмотические средства; 2) ингибиторы карбоангидразы; 3) тиазидные диуретики; 4) петлевые диуретики; 5) антагонисты альдостерона; 6) калийсберегающие диуретики; 7) метилксантины. Осмотические средства (например, мочевина) и ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид) усиливают выведение лития. К тиазидным диуретикам относят собственно тиазиды, а также препараты с иным строением, но со сходным механизмом действия (в частности, сульфаниламидные диуретики хлорталидон, хинетазон, метолазон и индапамид). Все они уменьшают выведение лития; имеется много сообщений о литиевой интоксикации, которая развивалась в тех случаях, когда доза лития после добавления тиазидных диуретиков не была снижена. Интоксикация, как правило, развивается быстро, через 2—10 сут после назначения данной комбинации. При назначении гидрофлуметиазида в дозе 25 мг/сут или бендрофлуметиазида в дозе 2,5 мг/сут почечный клиренс лития снижается в среднем на 24%; у некоторых больных, однако, клиренс лития не меняется. При назначении хлортиазида в дозе 500, 750 и 1000 мг/сут клиренс лития падает соответственно на 40, 58 и 68%. Поэтому чтобы поддержать концентрацию лития на прежнем уровне, при назначении хлортиазида в дозе 500 мг/сут дозу лития надо снизить на 40%. У здоровых добровольцев, принимавших в сутки 900 мг карбоната лития и 50 мг гидрохлортиазида, сывороточная концентрация лития повышалась на 35%; при назначении данной комбинации рекомендуют использовать литий в половинной дозе. Тиазиды помимо лечения артериальной гипертонии у больных с МДП используют также при вызванном литием нефрогенном несахарном диабете.

Петлевые диуретики (фуросемид, буметанид) у отдельных больных якобы вызывали литиевую интоксикацию, что, однако, при массовых исследованиях подтверждено не было. По данным одного из исследований, после введения 40—80 мг фуросемида клиренс лития снижался на 11%. В другом исследовании 6 добровольцам, принимавшим карбонат лития в дозе 900 мг/сут внутрь, однократно вводили 40 мг фуросемида; при этом у 5 человек сывороточная концентрация лития не изменилась, а у шестого добровольца (женщины) сывороточная концентрация лития увеличилась с 0,44 до 0,72 мэкв/л (это совпало с предменструальным периодом). Эффекты фуросемида на фоне лития менее предсказуемы, чем тиазидных диуретиков. Возможно, это обусловлено способом применения: фуросемид часто назначают однократно, в то время как тиазидные диуретики принимают длительно, и при этом менее выражены колебания соотношения ионов калия и лития в сыворотке. При одновременном назначении лития и фуросемида необходимо следить за сывороточной концентрацией лития.

Этакриновая кислота не оказывает клинически значимого влияния на клиренс лития. Антагонист альдостерона спиронолактон при однократном введении тоже существенно на клиренс лития не влияет, но при длительном назначении спиронолактона в дозе 100 мг/сут возможно повышение сывороточной концентрации лития.

Взаимодействие лития с калийсберегающими диуретиками (триамтерен, амилорид) изучено недостаточно. Описан случай, когда после назначения триамтерена сывороточная концентрация лития увеличилась с 0,85 до 0,95 мэкв/л. Амилорид при вызванной литием полиурии на сывороточную концентрацию лития существенно не влиял, хотя у одного больного и описано ее повышение с 0,8 до 2,0 мэкв/л. По-видимому, калийсберегающие диуретики уменьшают клиренс лития только при значительном снижении ОЦК и СКФ.

Метилксантины (аминофиллин, теофиллин и кофеин) могут повысить клиренс и уменьшить сывороточную концентрацию лития.

М. Этанол. Литий снимает алкогольную эйфорию, уменьшает тягу к спиртному и вызванные алкоголизмом когнитивные расстройства. При алкогольном абстинентном синдроме литий неэффективен. Пока не ясно, облегчает ли литий воздержание от алкоголя.

Н. Фенитоин, карбамазепин и вальпроевая кислота. При сочетании лития с фенитоином возможна интоксикация, проявляющаяся грубым тремором, сонливостью, атаксией, желудочно-кишечными нарушениями и угнетением сознания, вплоть до комы. Описаны три подобных случая, в двух из них сывороточная концентрация лития оставалась в пределах терапевтической. Риск интоксикации может быть повышен после черепно-мозговой травмы или на фоне иных органических поражений головного мозга. В большинстве же случаев данное сочетание при надлежащем наблюдении безопасно.

Сочетание лития с карбамазепином используют при стойком МДП (см. гл. 23, п. IV.Б.2.а). Изредка происходит взаимное усиление токсических эффектов — вероятно, при быстром увеличении дозы карбамазепина. Оба препарата вызывают гипотиреоз, поэтому во время лечения необходимо следить за функцией щитовидной железы. Литий может уменьшить лейкопению и нейтропению, вызванную карбамазепином, но средством профилактики угнетения кроветворения литий не является. В свою очередь, карбамазепин обладает антидиуретическим действием, однако при вызванном литием нефрогенном несахарном диабете он неэффективен. Литий может уменьшить гипонатриемию, вызванную карбамазепином. Вальпроевая кислота иногда повышает эффективность лития при стойком МДП.

О. Электросудорожная терапия и общая анестезия (см. также гл. 15, п. III.Г). Возможны различные лекарственные взаимодействия между литием и средствами, применяемыми при общей анестезии. Ингаляционный анестетик метоксифлуран противопоказан, так как нефротоксичен и, следовательно, может ухудшить экскрецию лития. Некоторые считают, что больным, принимающим литий, барбитуратная анестезия либо противопоказана, либо дозы барбитуратов должны быть снижены. Эта точка зрения основана на данных опытов, в которых литий у мышей удлинял вызванный барбитуратами сон. Данный эффект — скорее, проявление острого действия лития; у мышей, получающих литий длительно, он не развивался. Сообщалось также, что у крыс определенной линии после амобарбиталовой анестезии развивалась олигурия и снижался почечный клиренс лития. О взаимодействии барбитуратов и лития у человека сообщений нет.

Больным, получающим литий, противопоказаны некоторые миорелаксанты. Сообщалось об одной больной, которой на фоне терапии литием было выполнено кесарево сечение. При анестезии использовали панкуроний, тиопентал натрия и суксаметоний. В послеоперационном периоде развилось апноэ длительностью 4 ч, потребовавшее ИВЛ. Другой больной, получавшей литий, выполняли торакотомию; использовали тиамилал, суксаметоний и панкуроний. Для устранения блокады нервно-мышечного проведения после операции потребовалось введение атропина и неостигмина. Литий взаимодействует с миорелаксантами и в опытах на животных. В частности, он может удлинить блокаду нервно-мышечного проведения, вызванную суксаметонием, декаметонием и панкуронием. С учетом всех этих данных перед проведением плановой анестезии литий следует заблаговременно отменить.

В одном сообщении было описано замедление пробуждения от анестезии после электросудорожной терапии на фоне приема лития. В связи с этим было проведено ретроспективное исследование 17 больных, которым провели в общей сложности 78 сеансов электросудорожной терапии. Оказалось, что длительность анестезии литий не увеличивает. В то же время имеются сообщения, что у больных, получающих литий, на фоне электросудорожной терапии чаще развивается снижение памяти, спутанность сознания, очаговая неврологическая симптоматика. Кетамин — препарат для в/в введения, вызывающий диссоциированную анестезию, — больным, принимающим литий, противопоказан, так как может увеличить длительность судорог во время электросудорожной терапии.

VII. Бензодиазепины

А. Аминофиллин, теофиллин и кофеин могут ослаблять эффекты диазепама, лоразепама и, вероятно, остальных бензодиазепинов. Возможный механизм — угнетение ГАМКергической передачи вследствие конкуренции за бензодиазепиновые рецепторы; возможно участие и аденозиновых рецепторов.

Б. Миорелаксанты. По некоторым данным, диазепам усиливает блокаду нервно-мышечного проведения, вызванную галламином; при применении суксаметония эффект обратный. Эти данные, однако, в дальнейшем не подтвердились. Мидазолам не влияет на блокаду нервно-мышечного проведения, вызванную панкуронием и суксаметонием.

В. Антацидные средства. Превращение клоразепата в десметилдиазепам происходит в кислой среде, поэтому антацидные средства замедляют скорость образования десметилдиазепама в желудке. Однако при длительном применении клоразепата антацидные средства, как правило, на стационарную сывороточную концентрацию десметилдиазепама не влияют. Антацидные средства могут снизить скорость (но не степень) всасывания диазепама и хлордиазепоксида. Если на фоне приема антацидных средств бензодиазепиновый препарат назначают однократно, то наступление анксиолитического эффекта может быть замедлено.

Г. Противосудорожные средства. Вальпроевая кислота вдвое увеличивает фракцию диазепама, не связанную с белками плазмы, что теоретически должно кратковременно усилить его эффект. По некоторым данным, вальпроевая кислота замедляет метаболизм диазепама. На метаболизм клоназепама она, видимо, не влияет, хотя у некоторых больных данная комбинация вызывает сильный седативный эффект и способствует появлению абсансов. Сообщается и о выраженном седативном действии при сочетании вальпроевой кислоты с нитразепамом.

По некоторым данным, диазепам может повысить сывороточную концентрацию фенитоина; сообщалось и об обратном эффекте. Хлордиазепоксид, клоназепам и в меньшей степени нитразепам тоже повышают сывороточную концентрацию фенитоина. Фенитоин увеличивает клиренс диазепама, клоназепама, оксазепама и, вероятно, других бензодиазепинов.

Карбамазепин вызывает индукцию ферментов метаболизма клоназепама, алпразолама и, вероятно, других бензодиазепинов, метаболизируемых по окислительному пути.

Д. Противотуберкулезные средства. Изониазид снижает клиренс диазепама, триазолама и, вероятно, всех других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется путем деметилирования и гидроксилирования. Рифампицин вызывает индукцию ферментов окислительного метаболизма, а потому повышает клиренс диазепама и других бензодиазепинов, метаболизируемых по окислительному пути. После недельного курса рифампицина в дозе 600—1200 мг/сут клиренс диазепама увеличивается в 3 раза.

Е. При сочетании барбитуратов с бензодиазепинами происходит усиление седативного действия. Барбитураты могут вызывать индукцию ферментов метаболизма бензодиазепинов.

Ж. Курение. По данным одного ретроспективного исследования, у курильщиков седативный эффект диазепама снижен. Однако в контролируемых испытаниях показано, что курение не влияет на метаболизм хлордиазепоксида, лоразепама и триазолама; во многих исследованиях, хотя и не во всех, то же самое показано и для диазепама. Относительно клоразепата данные противоречивы. Прием бензодиазепинов на фоне курения, скорее всего, клинических последствий не имеет. Производители никотиновых пластырей совершенно напрасно предупреждают о взаимодействии никотина и оксазепама: взаимодействие табака и бензодиазепинов практически полностью обусловлено углеводородами, которые содержатся только в табачном дыме и активируют окислительный метаболизм бензодиазепинов.

З. Клозапин — см. гл. 16, п. II.Д.

И. Дигоксин. Диазепам может несколько увеличить T1/2 дигоксина. Описан случай, когда такой же эффект оказал алпразолам, однако при массовом исследовании это не подтвердилось.

К. Дисульфирам замедляет метаболизм хлордиазепоксида, диазепама и, вероятно, других бензодиазепинов, метаболизируемых путем деметилирования и гидроксилирования. На метаболизм лоразепама и оксазепама, который происходит путем конъюгации (в частности, с глюкуроновой кислотой), дисульфирам не влияет.

Л. Этанол. Сочетание бензодиазепинов с этанолом вызывает выраженную психическую и двигательную заторможенность, угнетение дыхания. По некоторым данным, наименее выражен этот эффект у темазепама. Фармакокинетическое взаимодействие этанола с бензодиазепинами сложно, механизмы его не вполне ясны; здесь важен характер употребления алкоголя (при однократном употреблении — ингибирование метаболизма бензодиазепинов, при систематическом — активация), а также путь метаболизма конкретного препарата.

М. H2-блокаторы. Циметидин замедляет метаболизм хлордиазепоксида, диазепама, дезалкилфлуразепама (активного метаболита флуразепама), нитразепама, алпразолама и триазолама. Сведения о взаимодействии с мидазоламом противоречивы. Циметидин не влияет на метаболизм оксазепама, лоразепама и темазепама, но может замедлить всасывание лоразепама в ЖКТ. Если необходимо одновременно назначить бензодиазепины и H2-блокаторы, то предпочтительнее фамотидин или ранитидин. Циметидин слабее взаимодействует с теми бензодиазепинами, которые метаболизируются путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (например, лоразепам).

Н. Гепарин. У здоровых, нормально питающихся людей на фоне введения гепарина возможно увеличение свободной фракции диазепама, хлордиазепоксида и оксазепама (но не лоразепама). Клинически этот эффект, как правило, не проявляется, поскольку усиление эффекта бензодиазепинов кратковременно.

О. Имеются единичные сообщения о том, что бензодиазепины могут ослабить антипаркинсоническое действие леводофы.

П. Пероральные контрацептивы снижают клиренс диазепама и хлордиазепоксида. По данным одного из исследований, клиренс триазолама и алпразолама у женщин, принимавших пероральные контрацептивы, не меняется, однако T1/2 алпразолама возрастает на 29%. Сведения о препаратах, метаболизируемых путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (лоразепам, оксазепам, темазепам), противоречивы.

Р. Трициклические антидепрессанты. При назначении алпразолама может возрасти сывороточная концентрация имипрамина. Взаимодействий с другими антидепрессантами не описано.

С. Бета-адреноблокаторы. Пропранолол может снизить клиренс диазепама, но не алпразолама и лоразепама. Метопролол тоже снижает клиренс диазепама, атенолол — нет. Взаимодействие с бета-адреноблокаторами более выражено у бензодиазепинов, метаболизируемых путем N-деметилирования и N-деалкилирования (диазепам, флуразепам).

VIII. Карбамазепин обладает многими особенностями, предрасполагающими к лекарственным взаимодействиям. Он вызывает индукцию цитохрома P450 и может усилить свой собственный метаболизм. Карбамазепин метаболизируется только в печени, поэтому все вещества, влияющие на активность печеночных ферментов, могут повлиять и на метаболизм карбамазепина. У него имеется активный метаболит — карбамазепин-10,11-эпоксид, поэтому при оценке взаимодействий карбамазепина надо учитывать эффекты как основного препарата, так и его метаболитов, которые могут быть более токсичны.

А. Средства для общей анестезии и миорелаксанты. У больных, принимающих карбамазепин, доза фентанила, необходимая для анестезии, как правило, выше. Описана тахиаритмия на фоне анестезии галотаном у 8-летней девочки, принимавшей карбамазепин. Эффект панкурония и векурония на фоне приема карбамазепина укорачивается.

Б. Бензодиазепины — см. гл. 16, п. VII.Г.

В. Антимикробные средства. Эритромицин и тролеандомицин ингибируют метаболизм карбамазепина. Макролиды на фоне карбамазепина назначают осторожно. Карбамазепин ускоряет метаболизм доксициклина (антибиотика тетрациклинового ряда), но, видимо, не влияет на метаболизм тетрациклина, метациклина, окситетрациклина, демеклоциклина и хлортетрациклина. Демеклоциклин ингибирует АДГ-зависимую аденилатциклазу и может уменьшить гипонатриемию, которая иногда развивается на фоне приема карбамазепина. Нет данных о взаимодействии карбамазепина с миноциклином — антибиотиком тетрациклинового ряда, который частично метаболизируется в печени. Изониазид замедляет метаболизм карбамазепина, что может сопровождаться нейротоксическими эффектами.

Г. Антикоагулянты. У лиц, принимающих карбамазепин, метаболизм варфарина повышен, а его антикоагулянтный эффект снижен. Назначать или отменять карбамазепин на фоне варфарина следует под контролем ПВ.

Д. Противосудорожные средства. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм карбамазепина и его эпоксидного производного, а также вытесняет карбамазепин из связи с белками плазмы. Сочетание вальпроевой кислоты с карбамазепином иногда оказывает нейротоксическое действие, несмотря на то что сывороточная концентрация карбамазепина остается терапевтической (нейротоксичность может быть обусловлена активным эпоксидным метаболитом карбамазепина, а также вытеснением карбамазепина из соединения с белками). Карбамазепин снижает сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты и повышает содержание ее метаболита — 2-пропил-4-пентановой кислоты, обладающей гепатотоксическим и тератогенным действием. Несмотря на это, невропатологи при эпилепсии часто используют сочетание карбамазепина с вальпроевой кислотой. Накапливается опыт применения этого сочетания и в психиатрии, в частности при стойком МДП или при форме с частыми приступами.

Фенитоин ускоряет метаболизм карбамазепина, в меньшей степени — его эпоксидного производного. Влияние карбамазепина на сывороточную концентрацию фенитоина вариабельно. Описано развитие синоатриальной блокады у пожилой женщины, получавшей фенитоин в сочетании с карбамазепином.

На сывороточную концентрацию фенобарбитала карбамазепин не влияет, хотя фенобарбитал ускоряет метаболизм карбамазепина и, в меньшей степени, — его эпоксидного производного. Карбамазепин снижает сывороточную концентрацию примидона, но повышает сывороточную концентрацию его метаболита — фенобарбитала. Примидон снижает сывороточную концентрацию карбамазепина.

Е. Антидепрессанты. Накапливаются данные, что карбамазепин может ускорять метаболизм имипрамина, дезипрамина, нортриптилина, амфебутамона и, возможно, других антидепрессантов. Сообщалось и о синергическом кардиотоксическом действии карбамазепина и антидепрессантов. По данным опытов на животных (имеется также сообщение об одном клиническом случае), имипрамин и дезипрамин подавляют метаболизм карбамазепина, что может привести к интоксикации карбамазепином. Вилоксазин — антидепрессант с противосудорожной активностью — тоже повышает сывороточную концентрацию карбамазепина и способствует интоксикации. Таким же действием обладает флуоксетин.

Некоторые не рекомендуют сочетать карбамазепин с ингибиторами МАО. Клинический опыт, однако, свидетельствует, что комбинация карбамазепина с фенелзином или транилципромином безопасна и на сывороточную концентрацию карбамазепина не влияет.

Ж. Антагонисты кальция. Дилтиазем и верапамил ингибируют метаболизм карбамазепина и тем самым повышают риск нейротоксичности; нифедипин и нимодипин таким действием не обладают.

З. Карбамазепин ускоряет метаболизм циклоспорина, поэтому доза последнего должна быть увеличена.

И. При сочетании карбамазепина с дигоксином возможна брадикардия. В одном сообщении описано снижение сывороточной концентрации дигоксина под действием карбамазепина, а также возрастание сывороточной концентрации карбамазепина под действием дигоксина, но эти данные пока не подтверждены.

К. Даназол — синтетический андроген, используемый при фиброзно-кистозной мастопатии и эндометриозе, — снижает клиренс карбамазепина и способствует интоксикации карбамазепином.

Л. Кортикостероиды. Карбамазепин ускоряет метаболизм дексаметазона, преднизолона и метилпреднизолона. На фоне лечения карбамазепином возможны ложноположительные результаты дексаметазонового теста, обусловленные, вероятно, усилением метаболизма дексаметазона либо непосредственным влиянием карбамазепина на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

М. H2-блокаторы. Циметидин может вызвать временное повышение уровня карбамазепина, что, однако, не имеет клинического значения. Ранитидин и, вероятно, фамотидин с карбамазепином не взаимодействуют.

Н. Литий — см. гл. 16, п. VI.Н.

О. Наркотические анальгетики. Карбамазепин может ускорять метаболизм метадона и снижать его сывороточную концентрацию, вызывая легкую форму абстинентного синдрома. Декстропропоксифен может тормозить метаболизм карбамазепина, повышая его сывороточную концентрацию и провоцируя нейротоксичность. При хронической боли карбамазепин используют для усиления эффекта гидроморфона.

П. У женщин, принимающих пероральные контрацептивы, карбамазепин может вызвать маточные кровотечения прорыва; возможна нежелательная беременность. Видимо, это обусловлено усилением метаболизма этинилэстрадиола и левоноргестрела или повышением связывания половых гормонов с глобулинами крови. При назначении карбамазепина дозу этинилэстрадиола следует увеличить. Некоторые рекомендуют использовать препараты, содержащие не менее 50 мкг этинилэстрадиола, а при кровотечениях прорыва еще увеличить дозу.

Р. Теофиллин. Карбамазепин может ускорять метаболизм теофиллина, что приводит к снижению уровня теофиллина ниже терапевтического и к обострению бронхиальной астмы.

С. Нейролептики — см. гл. 16, п. II.Б.

IX. Вальпроевая кислота

А. В экспериментах показано, что антацидные средства, содержащие гидроксиды алюминия и магния, повышают всасывание вальпроевой кислоты, принятой однократно в дозе 500 мг внутрь. Клиническое значение этого не ясно. Антацидные средства нередко назначают, чтобы уменьшить побочное действие вальпроевой кислоты на ЖКТ.

Б. Антидепрессанты. На фоне приема амитриптилина в течение 3 нед в дозе 100 мг/сут наблюдали увеличение объема распределения и T1/2 вальпроевой кислоты. На ее клиренс и всасывание амитриптилин не влиял. Клиническое значение этого не ясно. Повышение сывороточной концентрации вальпроевой кислоты, тоже без клинических проявлений, отмечено на фоне приема флуоксетина.

В. Нейролептики. Хлорпромазин может вызвать повышение стационарной сывороточной концентрации вальпроевой кислоты; галоперидол подобным действием не обладает. Хлорпромазин замедляет метаболизм вальпроевой кислоты (см. также гл. 16, п. II.Б).

Г. Аспирин. После назначения аспирина свободная фракция вальпроевой кислоты (в стационарном состоянии) может возрасти с 12 до 43%. Аспирин может вытеснять вальпроевую кислоту из связи с белками, а также замедлять ее элиминацию. При назначении аспирина дозу вальпроевой кислоты снижают.

Д. Карбамазепин — см. гл. 16, п. VIII.Д.

Е. Клоназепам и диазепам — см. гл. 16, п. VII.Г.

Ж. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм этосуксимида; дозу последнего при назначении вальпроевой кислоты уменьшают.

З. Фенобарбитал. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм фенобарбитала; в присутствии вальпроевой кислоты уменьшается клиренс и возрастает T1/2 фенобарбитала. Иногда фенобарбитал снижает сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты. При использовании данной комбинации необходимо подбирать дозы под контролем сывороточных концентраций. Данные о взаимодействии вальпроевой кислоты и примидона противоречивы. Метилфенобарбитал может снижать сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты. У некоторых больных, получающих вальпроевую кислоту, в сыворотке увеличена свободная фракция тиопентала натрия. В результате, возможно, усиливается анальгезия, однако точное клиническое значение данного взаимодействия неизвестно.

И. Фенитоин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм фенитоина и вытесняет фенитоин из связи с белками. По некоторым данным, при назначении вальпроевой кислоты общая сывороточная концентрация фенитоина снижается, тогда как свободная фракция увеличивается. Выраженность этого эффекта различна, некоторые исследователи сообщают о снижении как общего уровня фенитоина, так и свободной фракции. Данное взаимодействие, как правило, последствий не имеет, хотя может развиться интоксикация, которая проявляется спутанностью сознания и учащением эпилептических припадков. Интоксикация, видимо, чаще развивается в том случае, когда сывороточная концентрация фенитоина до назначения вальпроевой кислоты уже была высокой. В этих случаях она обусловлена преходящим увеличением уровня свободного фенитоина.

Литература

1. Blackwell, B. Monoamine oxidase inhibitor interactions with other drugs. J. Clin. Psychopharm. II: 55—59, 1991.

2. Ciraulo, D. A., Shader, R. I., et al. (eds.). Drug interactions in psychiatry. Baltimore: Williams & Wilkins, 1989.

3. Ciraulo, D. A., Shader, R. I. Fluoxetine drug-drug interactions. Part 1. J. Clin. Psychopharm. 10:48—50, 1990.

4. Ciraulo, D. A., Shader, R. I. Fluoxetine drug-drug interactions. Part II. J. Clin. Psychopharm. 10:213—217, 1990.

5. Goff, D. C., Baldessarini, R. J. Drug interactions with antipsychotic agents. J. Clin. Psychopharm. 13:55—70, 1993.

6. Hansten, P. D., Horn, J. R. Drug Interactions (6th ed.). Philadelphia: Lea & Febiger, 1989.

7. Johnson, F. N. (ed.). Lithium combination treatment. Basel: Karger, 1987.

8. Ketter, T. A., Post, R. M., Worthington, K. Principles of clinically important drug interactions with carbamazepine. Part 1. J. Clin. Psychopharm. II: 198—203, 1991.

9. Ketter, T. A., Post, R. M., Worthington, K. Principles of clinically important drug interactions with carbamazepine. Part II. J. Clin. Psychopharm. II: 306—313, 1991.

10. Ragheb, M. The clinical significance of lithium—nonsteroidal antiinflammatory drug interactions. J. Clin. Psychopharm. 10: 350—354, 1990.

11. Shinn, A. F. (ed.). Evaluations of drug interactions. New York: Macmillan, 1988.

12. Small, J. G., Milstein, V. Lithium interactions: Lithium and electroconvulsive treatment. J. Clin. Psychopharm. 10: 346—349, 1990