Врожденные аномалии метаболизма

(inborn errors of metabolism) Врожденные аномалии метаболизма (ВАМ) представляют собой расстройства промежуточных обменных процессов, вызванные дефектом отдельного гена. Первонач. возникающие вследствие мутации (т. е. нарушений в ДНК), они передаются по наследству в соответствии с классическими законами Менделя. Фенилкетонурия (ФКУ) известна более всего, но мн. др. ВАМ тж имеют серьезные психол. последствия. В книге "Менделевское наследование у человека" (Mendelian inheritance in man) Мак-Казик приводит св. 300 ВАМ; постоянно выявляются новые типы расстройств. Из приблизительно 200 энзимных дефектов около 80% являются аутосомно рецессивными, остальные - аутосомно доминантными или сцепленными с Х-хромосомой. Помимо этого, в св. 100 типах неэнзимных белковых дефектов примерно 90% б. или м. ровно разделены на аутосомно доминантные или рецессивные; остальные являются рецессивными дефектами, сцепленными с Х-хромосомой. Хотя каждый из этих типов встречается редко, все они в целом обусловливают эффект ВАМ в 1:1000 новорожденных. Основные проблемы ВАМ представляют интерес в силу, по меньшей мере, семи независимых друг от друга причин: 1) многие из них вызывают тяжелые психол. и поведенческие нарушения, включая задержку умственного развития, судорожный синдром и нарушения моторики вследствие патологического вмешательства в процесс развития ЦНС. Примерно 30% лиц с ВАМ подвергаются риску поражения ЦНС. Такие эффекты присущи фенилкетонурии, болезни кленового сиропа в моче, галактоземии и мукополисахаридозам (напр., синдром Херлера, синдром Шейе и сцепленный с Х-хромосомой синдром Хантера). Помимо умственной отсталости, сцепленный с Х-хромосомой синдром Леш-Найхена сопровождается стойкой склонностью больного к нанесению себе укусов, что приводит к серьезным самоповреждениям; 2) диетотерапия, рекомендуемая при неск. ВАМ, может вызвать проблемы в семье (связанные с чрезмерной нагрузкой на ее членов) в период развития больного ребенка; 3) диетотерапия при нек-рых ВАМ дает лишь частичный результат: больные, прошедшие курс лечения, демонстрируют сниженный интеллект и/или специфические расстройства научения; 4) женщины, получающие специфическую для ВАМ диету во время беременности, все же не в состоянии усвоить определенные вещества. Потребление нормальной пищи во время беременности может вызвать серьезные нарушения у плода; 5) определенные ВАМ неизменно завершаются летальным исходом, оставляя родителей в состоянии тяжелого дистресса, к-рое требует психол. консультирования; 6) в силу обусловленности менделевскими законами, эти расстройства, составляющие проблему больных, их родителей и родственников, могут потребовать генетического консультирования; 7) недавние исслед. этих расстройств привели к "лавине новой информации" о метаболических, молекулярных и генетических особенностях мн. ВАМ. Вместе с новыми знаниями пришли и новые методы диагностики и лечения. Генетика: основные положения В норме у человека имеется 23 пары хромосом, 22 пары аутосом и 1 пара половых хромосом. Во время мейоза (процесс формирования герминальных клеток - сперматозоидов и яйцеклеток) каждая пара разделяется т. о., что сперматозоиды составляют 23Х или 23Y, а яйцеклетки 23Х. Во время половой рекомбинации, когда сперматозоид и яйцеклетка соединяются, восстанавливается полный набор - 46ХХ (женский) или 46ХY (мужской). Ряд признаков, в т. ч. ВАМ, определяются отдельными генами, различные формы генов (аллели) обусловливают вариации этих признаков. Индивидуум, унаследовавший одну и ту же аллель по двум хромосомам, является гомозиготным, при наследовании двух различных аллелей - гетерозиготным. Для нек-рых признаков один ген будет доминантным и выраженным вне зависимости от вклада др. гена. В таких случаях индивидуумы, гомозиготные по доминантному гену или гетерозиготные, будут демонстрировать одну и ту же форму признака; альтернативная форма будет выражена лишь у тех индивидуумов, к-рые являются гомозиготными по рецессивному признаку. Сцепленные с Х-хромосомой рецессивные признаки, когда соотв. гены локализованы на половых хромосомах, могут быть выражены более часто, или даже исключительно, у мужчин. Гетерозиготные женщины имеют доминантный ген на одной Х-хромосоме, к-рая будет подавлять рецессивный ген на др. Х-хромосоме; мужчины могут не иметь парный ген на Y-хромосоме, что делает возможным выражение рецессивного гена на одиночной Х-хромосоме. Такие расстройства, как ВАМ, определяемые доминантным геном на аутосоме, наз. аутосомно-доминантными (АД); определяемые парой рецессивных аутосомных генов - аутосомно-рецессивными (АР), а определяемые рецессивным геном на Х-хромосоме и выраженные преим. у мужчин наз. рецессивными, сцепленными с Х-хромосомой (РХ). В том, что касается наследования, АД-признак будет выражен вне зависимости от парного гена. Т. о., гетерозиготный индивидуум, пораженный АД-расстройством, имеет вероятность передачи расстройства потомству в 50%. Женщина, являющаяся гетерозиготным носителем РХ-расстройства, тж имеет 50% вероятность передачи расстройства своим сыновьям. АР-расстройство обычно появляется в семейной линии у потомства двух гетерозиготных носителей, имеющих 25% вероятность получить ребенка, к-рый является гомозиготным по рецессивному признаку. Ряд др. факторов, не описываемых здесь (кодоминантность, пенетрантность и переменная экспрессивность), осложняют генетику признаков, связанных с отдельным геном. Кроме того, расстройство, в особенности доминантное, может внезапно появиться в семейной линии в результате мутации гена. Наконец, исслед. в области молекулярной генетики продемонстрировали, что расстройства, вызванные отдельным геном, могут возникать в результате различных мутаций в одном или разных локусах - явление, наз. генетической гетерогенностью. Неск. расстройств имеют АР-, АД- и РХ- формы. В нек-рых случаях индивидуумы, гомозиготные по АР-расстройству, могут иметь различные патологические аллели, унаследованные от каждого родителя и ведущие к генетически детерминирующим комбинациям. Такие комбинации наблюдаются при нек-рых ВАМ, включая фенилкетонурию, галактоземию и синдром Шейе. Наконец, индивидуумы, гетерозиготные по к.-л. аутосомно-рецессивному ВАМ, могут демонстрировать симптомы, в особенности в нек-рых условиях окружающей среды. Эти и др. факторы указывают на то, что доминантные и рецессивные расстройства правильнее всего рассматривать как крайние полюса на едином континууме, а не как отдельные образования. Более полную информ. о генетических эффектах можно найти в монографии Beauder et al. или в учебниках по мед. генетике. Обнаружение и диагноз Для неск. ВАМ предложены скрининговые тесты новорожденных. В большинстве штатов США предписывается тестирование на гиперфенилалемии (ФКУ и связанные с этим расстройства), болезнь кленового сиропа в моче, галактоземию и др. расстройства. Разработаны, но широко не применяются скрининговые тесты, специфические для таких расстройств, как синдром Леш-Найхена и тироксинемия. Мн. ВАМ сопровождаются острыми, угрожающими жизни симптомами в младенческом возрасте. Это рвота, понос, желтуха, летаргия и кома, судороги и необычный запах тела и выделений. При др. ВАМ начало может быть более медленным, с постепенным появлением симптомов в младенческом периоде. Часто встречается задержка развития, увеличение селезенки или печени, огрубление черт лица, сниженный вес и необычный запах тела. Многие из этих симптомов, как острые, так и подострые, наблюдаются и при др. расстройствах, осложняя диагностику. Их наличие вызывает необходимость использования метаболических и разного рода количественных методик для специфической идентификации ВАМ. Лечение Эффективное лечение включает чрезвычайные меры, отклоняющие развитие ребенка от предопределенного патологического пути. Традиционно терапия основывается на модификации диеты и возмещении конечного продукта, к-рый оказывается дефицитарным вследствие нарушений метаболизма. Однако углубление понимания патофизиологии мн. ВАМ и успехи молекулярной генетики ведут к появлению новых терапевтических подходов. Приведем более подробные сведения об этом. Лечение на уровне метаболитов Целью нек-рых подходов является избежать влияния аномального энзима путем диетического или фармакологического лечения. Ограничение субстрата в диете снижает количество вещества, к-рое не может быть усвоено и накапливается за метаболическим барьером. Напр., лечение ФКУ предполагает диету, бедную содержанием фенилаланина, к-рая снижает накопление токсических фенилкетонов. Эта терапия является классическим примером генетически-средового взаимодействия и модификации цепи обменных реакций с помощью нового средового фактора - специальной диеты. Нек-рые ВАМ с успехом лечатся путем устранения определенного типа пищи из диеты. Так, диета, свободная от галактозы, с использованием детских смесей, не включающих лактозу, предотвращает появление задержки умственного развития и бельма, являющихся следствием галактоземии. Манипуляции с диетой не излечивают расстройство, невозможность правильно усваивать вещество у больных сохраняется. Обычно такие пациенты по окончании периода развития переводятся со специальной диеты на нормальную пищу. Это приводит к тяжелой пренатальной патологии у потомства пораженных расстройством женщин. Поскольку женщины потребляют нормальную пищу, к-рую они не в состоянии правильно усваивать во время беременности, продуцируется токсическое вещество, поступающее в кровеносную систему зародыша-плода, вызывая пренатальную смерть или задержку умственного развития и др. тяжелые нарушения ЦНС. Т. о., генетическое расстройство у матери приводит к патологическому пренатальному средовому воздействию на потомство. Наиболее известным примером такого эффекта является фенилкетонурия у матери, однако его можно ожидать и при галактоземии и др. ВАМ, леченных диетой во время периода развития. Степень, до к-рой при возвращении к специальной диете у пораженных женщин снижается пренатальное патологическое воздействие на потомство, зависит от типа расстройства и времени возвращения к диете. Необходимый продукт метаболизма, дефицит к-рого вызывается блокадой обменных процессов, может возмещаться фармакологически. Профилактика кретинизма, являющегося следствием блокады продукции тироксина, осуществляется заменой тиреоидного гормона. При др. подходах используются снижение накопления метаболитов и ингибиторы обменных процессов. Лечение на уровне дисфункционального протеина При усилении ферментативной активности вводится требуемый кофактор, содействующий активности дефицитарного энзима. При нек-рых ВАМ, вызываемых неферментативным дефицитом протеина, эффективным является прямая замена мутантного протеина; попытки прямой замены при лечении таких ферментативно обусловленных расстройств, как болезни Тея-Сакса, оказываются гораздо менее успешными. В нек-рых случаях нормальное функционирование достигается добавлением белковых подгрупп, модифицирующих мутантный протеин. Трансплантация органов Трансплантация органов предоставляет возможность замещения органа, не поставляющего необходимый протеин, тем, к-рый в состоянии это делать. Генная инженерия Технология рекомбинирования ДНК и новая информ. о специфической локализации генов, обусловливающих расстройства, полученная в рамках проекта "Геном человека", предоставляет возможность устранения дефектного гена с заменой его на нормальный ген. См. также Генетика поведения, Девиантное созревание, Доминантные и рецессивные гены, Наследственные болезни, Наследуемость Р. Т. Браун