Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

Таблица 6.4. Показания для назначения β-адреноблокаторов в психиатрии

Эффективны
Тревога накануне публичных выступлений (социофобия)
Тремор, вызванный приемом лития
Акатизия, вызванная приемом нейролептиков
Эффективны с высокой вероятностью
При добавлении к бензодиазепинам для лечения алкогольной абстиненции
Могут быть эффективны
При приступах ярости у больных с органическими поражениями мозга
Как альтернатива бензодиазепинам при ГТР

Механизм действия

β-адреноблокаторы конкурентно блокируют связывание норадреналина и адреналина с β-адренорецепторами. Таким образом, они действуют как периферические симпатолитики. Для понимания механизма их центрального действия необходимо более подробное описание функций норадреналина в ЦНС.
Норадреналин синтезируется небольшим количеством нейронов мозга, расположенных в покрышке ствола. Самое крупное норадренергическое ядро — locus ceruleus в дорсальной части моста, которое обладает широкими связями со всеми полостями мозга. Функционально норадренергическая система мозга участвует в регуляции уровня бодрствования, выброса гормонов, болевой чувствительности и центральной регуляции симпатической нервной системы. Предполагается, что норадренергическая система играет важную роль в механизмах развития тревоги и страха. В периферической нервной системе норадреналин выполняет роль основного медиатора постганглионарных симпатических нейронов. Роль в ЦНС адреналина ограничивается участием в регуляции кровяного давления. Как адреналин, так и норадреналин являются гормонами стресса и вырабатываются надпочечниками.
Имеются два типа рецепторов норадреналина и адреналина, называемых α- и β-рецепторами. Для каждого из этих рецепторов существуют, по крайней мере, два подтипа. α1-рецепторы локализованы на постсинаптической мембране нейронов симпатической нервной системы и головного мозга. В мозге α1 рецепторы обнаруживаются как в нейронах, так и в кровеносных сосудах. Стимуляция α1-рецепторов вызывает вазоконстрикцию. Селективный антагонист α1-адренорецепторов — празозин — используется в качестве антигипертензивного средства. В психиатрии специфические антагонисты α1-рецепторов в настоящее время не используются. Известно, что α2-рецепторы — это в основном пресинаптические ауторецепторы (как в окончаниях симпатических нейронов, так и в нейронах locus ceruleus в головном мозге). Селективный агонист α2-рецепторов — клонидин, селективный антагонист — йохимбин. Поскольку α2-рецепторы оказывают, в основном, ингибирующее действие на норадренергические нейроны, клонидин ослабляет норадренергическую передачу в нейронах мозга и способствует развитию гипотензии и других центральных эффектов.
β1-рецепторы обнаружены в мозге и сердце. В сердце они вызывают хронотропный и ионотропный эффекты. Селективные антагонисты β1-рецепторов — метопролол, атенолол и практолол. β2-рецепторы мозга располагаются в основном в клетках глии, а не в нейронах. В периферической ткани их обнаруживают в легких и в кровеносных сосудах. Стимуляция β2-рецепторов вызывает бронходилатацию и вазодилатацию. Селективные агонисты β2-рецепторов — сальбутамол и тербуталин — применяются для лечения астмы. Селективные антагонисты в клинике не используются. Имеются данные о том, что пиндолол, антагонист β-адренорецепторов и пресинаптических 5-HT1A-рецепторов, ускоряет наступление эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Фармакология

β-блокаторы различаются между собой по четырем основным признакам: относительная рецепторная селективность, липофильность, метаболизм и период полувыведения. Появление относительно селективных антагонистов β-рецепторов (метопролола и атенолола), действующих на β2-рецепторы в меньшей степени, чем на β1-рецепторы, уменьшило проблему развития бронхоспазма, связанную с применением более старых неселективных препаратов. Тем не менее, селективность этих препаратов относительна, поэтому их следует с осторожностью назначать больным с астмой. Для лечения психических заболеваний применяются как неселективные, так и β1-селективные соединения.
β-блокаторы существенно различаются по липофильности. Наименее липофильные препараты, надолол и атенолол, плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, поэтому их периферические эффекты преобладают над центральными. У более липофильных препаратов, пропранолола и метопролола, центральное действие так же выражено, как и периферическое. Умеренной липофильностью обладают ацебутолол и тимолол. Пиндолол также относится к препаратам с умеренной липофильностью, однако в отличие от других β-блокаторов, он обладает так же симпатомиметической активностью. В настоящее время пиндолол в психиатрии не применяется. [Пиндолол иногда применяется при терапевтически резистентных депрессиях с целью усиления действия СИОЗС или трициклических антидепресантов. — Прим. ред.]
β-блокаторы различаются также по периоду полувыведения. Относительно большой период полувыведения надолола и атенолола позволяет назначать эти препараты один раз в сутки. Пропранолол, напротив, необходимо принимать несколько раз в сутки или использовать пролонгированные формы. Основные характеристики широко применяемых β-адреноблокаторов представлены в табл. 6.5.

Таблица 6.5. Важные фармакологические характеристики наиболее часто применяемых β-адреноблокаторов
Препарат Селективность Липофильность Период полувыведения (ч) Способ выведения
Пропранолол Отсутствует Высокая 3-6 Печень
Метопролол β1 Высокая 3-4 Печень
Атенолол β1 Низкая 6-9 Почки
Надолол Отсутствует Низкая 14-24 Почки

β-блокаторы не вызывают злоупотребления и развития толерантности.

Применение в психиатрии

Тревога перед публичными выступлениями

Тревога накануне публичных выступлений, наиболее распространенным примером которой считается боязнь сцены, является одной из форм социофобии. В тяжелых случаях тревога перед выступлениями может мешать выполнению основной работы. Это относится, например, к преподавательской, артистической и музыкальной деятельности, а также к людям, вынужденным часто давать интервью. Симптомы тревоги перед публичными выступлениями включают в себя сухость во рту, хриплый голос, сердцебиение, затрудненное дыхание, тремор, а иногда слабость и головокружение. Такая тревога может подпитывать себя, создавая порочный круг тревоги ожидания перед выступлением и усиливая тревогу во время выступления.
Если этот синдром мешает профессиональной деятельности, необходимо лечение. Терапевтические дозы β-блокаторов вызывают минимум побочных эффектов в ЦНС и обычно улучшают состояние. С другой стороны, бензодиазепины, которые могут вызывать седативный эффект или растормаживание, скорее всего, ухудшат состояние.
Однократного приема 10-40 мг пропранолола или эквивалентной дозы другого препарата обычно достаточно. Как правило, препарат принимают за 20-30 минут до тревожащего события. Разумно предварительно несколько раз принять пробную дозу. Поскольку большинство симптомов — периферические, менее липофильные препараты (например, надолол или атенолол) также эффективны. Больным, которые не хотят принимать или не переносят β-блокаторы, назначают когнитивную или поведенческую терапию.