Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

Глава 6. Другие лекарственные средства: психостимуляторы, β-адреноблокаторы, клонидин, дисульфирам, донепезил и такрин


Психостимуляторы

Большое число разнообразных соединений (например, кофеин и стрихнин) могут оказывать стимулирующее влияние на центральную нервную систему (ЦНС). Однако в психиатрии нашли применение только симпатомиметические амины, прототипом которых является амфетамин. Впервые амфетамин был использован в 30-е годы как бронходилататор и дыхательный аналептик. До 50-х годов психостимуляторы применялись для лечения депрессии; после они были вытеснены трициклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминооксидазы (ИМАО).
Возможность развития привыкания, психологической зависимости и злоупотребления ограничивает клиническое применение психостимуляторов. В 70-е годы Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) включило эти препараты в список II — препараты ограниченного использования. В настоящее время они разрешены только для лечения синдрома нарушения внимания с гиперактивностью (СНВГ) и нарколепсии. [В России применение амфетаминов по этим показаниям не разрешено. — Прим. ред.] Большой опыт применения психостимуляторов у детей, подростков, а недавно и у взрослых с СНВГ убеждает в их эффективности и безопасности для больных, которые ранее не злоупотребляли лекарственными препаратами. Действительно, при сравнительном исследовании детей с СНВГ, принимающих и не принимающих психостимуляторы, показано, что прием психостимуляторов предотвращает развитие лекарственного злоупотребления в подростковом возрасте. Психостимуляторы также применяются по другим психиатрическим показаниям (табл. 6.1). Наиболее широко в клинической практике используются декстроамфетамин, метилфенидат и пемолин (табл. 6.2).

Таблица 6.1. Показания для психостимуляторов

Эффективны
Нарколепсия
Синдром нарушения внимания с гиперактивностью (у детей)
Эффективны с высокой вероятностью
Лечение апатии и отгороженности от внешнего мира (у тяжелых соматических больных и у пожилых)
Потенцирование действия наркотических анальгетиков
Могут быть эффективны
Лечение синдрома нарушения внимания у взрослых
В сочетании с антидепрессантами при резистентных депрессиях
Лечение утомления и апатии, вызванного приемом СИОЗС

Таблица 6.2. Препараты
Препарат Торговое название Дозировка
Аддерал (смесь солей: декстроамфетамин сахарат, декстроамфетамин сульфат, амфетамин аспартат, амфетамин сульфат)* Аддерал Таблетки по 5, 10, 20 мг
Декстроамфетамин* Декседрин и генерики Таблетки по 5 мг, эликсир 5 мг/5 мл, SR-таблетки по 5, 10 и 15 мг
Метилфенидат* Риталин и непатентованные препараты Таблетки по 5, 10, 20 мг, SR-таблетки по 20 мг
Пемолин* Силерт Таблетки по 18,75; 37,5; 75 мг
SR — пролонгированная форма
* — Препарат в России не зарегистрирован. В России разрешен к применению оригинальный отечественный препарат мезокарб (сиднокарб), который стимулирует в большей степени норадренергическую систему и используется преимущественно при лечении тяжелых астенических состояний с заторможенностью и нарколепсии (10-25 мг/сут). — Прим. ред.

Химическая структура

Амфетамин — это рацемическая смесь β-фенилизопропаноламина. Декстроамфетамин — D-изомер, который в три раза более активен, чем L-изомер как стимулятор ЦНС. Метилфенидат — производное пиперидина, которое обладает структурным сходством с амфетамином. Пемолин имеет отличную от других психостимуляторов химическую структуру.

Фармакология

Всасывание и метаболизм

Амфетамин хорошо всасывается после приема внутрь, характеризуется небольшим периодом полувыведения (8-12 часов) и поэтому может приниматься два-три раза в сутки. Амфетамин легко проходит через гематоэнцефалический барьер и достигает высокой концентрации в мозге. Амфетамин частично метаболизируется в печени, частично выделяется с мочой в неизмененном виде. Его экскреция ускоряется при подкислении мочи.
Метилфенидат хорошо всасывается после приема внутрь. Быстро выводится из организма. Его концентрация в плазме крови достигает пикового уровня через 1-2 часа после приема, а период полувыведения составляет 1-2 часа. Клинический эффект длится 3-4 часа, а у некоторых больных даже меньше. Таким образом, требуется принимать препарат несколько раз в сутки. Концентрация в тканях мозга превышает концентрацию в плазме крови. Метилфенидат метаболизируется микросомальными ферментами печени.
Пемолин характеризуется длительным периодом полувыведения, поэтому его можно принимать один раз в сутки. Терапевтический эффект при СНВГ обычно наступает через 3-4 недели. 60% препарата метаболизируется в печени, а 40% выводится с мочой в неизмененном виде.
Аддерал — торговое название комбинированного препарата, включающего нейтральные сульфаты декстроамфетамина и амфетамина, а также декстроизомер сахарата амфетамина и аспартат d,l-амфетамина.
Все психостимуляторы могут конкурентно связываться с ферментами печени и повышать концентрацию других лекарственных средств. Вследствие симпатомиметических эффектов амфетамина и метилфенидата, а также эйфории, вызываемой приемом этих препаратов, зависимость развивается достаточно быстро. Поэтому при длительном злоупотреблении больные часто принимают очень большие дозы, которые могут быть токсичными или летальными для неподготовленных больных.

Механизм действия

Амфетамин и метилфенидат часто называют аминами непрямого действия, поскольку они не являются прямыми агонистами постсинаптических рецепторов, а вызывают высвобождение норадреналина, дофамина и серотонина из пресинаптических нервных окончаний. Кроме того, амфетамин ингибирует обратный захват норадреналина и дофамина и обладает мягкими эффектами ИМАО. Таким образом, амфетамин высвобождает амины из пресинаптических окончаний, пролонгируя и усиливая их эффекты.
Амфетамин и его производные, вероятно, повышают тревожность, стимулируя высвобождение моноаминов в восходящей активирующей ретикулярной формации. Гипоталамические эффекты, по-видимому, отвечают за эффект подавления аппетита. Благодаря облегчению дофаминергической нейропередачи в стриатуме и лимбической системе переднего мозга амфетамин стимулирует двигательную активность и может вызывать эйфорию. В опытах на животных было показано, что препараты, уменьшающие концентрацию дофамина, или антагонисты дофаминовых рецепторов блокируют эффекты амфетамина, тогда как антагонисты α- и β-адренорецепторов — нет. Амфетамин и его производные являются сильными стимуляторами симпатической нервной системы, поскольку усиливают норадренергическую передачу. Периферическими эффектами амфетаминоподобных препаратов, принимаемых в терапевтических дозах, являются некоторое повышение систолического и диастолического артериального давления и рефлекторное замедление частоты сердечных сокращений. При увеличении дозы частота сердечных сокращений повышается, возможно появление аритмии. Пемолин отличается по структуре от амфетамина и реже вызывает периферические симпатические эффекты.