Бауманн Урс, Перре Майнрад. Клиническая психология.

При исследовании приемных детей предпосылается, что выбор приемных родителей происходит случайно и независимо от социального статуса и формы заболевания биологических родителей. При форме исследования (3) предполагают, что усыновление ребенка, у которого один из родителей болен, не зависит от поведения ребенка. Эти посылки, однако, не всегда отражают действительность, что ограничивает информативность исследований приемных детей.
Причины могут быть следующие.
- «Selective Placement» (выборочное размещение). При исследовании приемных детей предполагается, что генетические условия не зависят от окружающих условий приемной семьи. При передаче детей чаще всего стараются выбрать такую приемную семью, которая соответствовала бы социальной среде биологических родителей. Однако есть основания полагать, что социальная среда биологических родителей в некотором отношении зависит от их генетических задатков (например, взаимосвязаны интеллект и социальный слой, а выраженность интеллекта отчасти генетически обусловлена). Таким образом, основная предпосылка — независимость генетических задатков у родителей усыновленного ребенка и условий среды в приемной семье — оказывается под вопросом.
- Когда происходит усыновление. Усыновление часто происходит после того, как ребенок уже прожил вместе со своими биологическими родителями сколько-то времени. Следовательно, уже невозможно гарантировать выполнение названной выше предпосылки независимости.
- Усыновление как критическое, изменяющее жизнь событие. Усыновление (и причины, приводящие к нему) само по себе является критическим, изменяющим жизнь событием, которое может вызвать психические расстройства у приемного ребенка. Индуцированные таким образом психические расстройства, скорее всего, не репрезентативны для всей совокупности расстройств с тем же диагнозом. Далее, эта точка зрения ограничивает сопоставимость усыновленных и не усыновленных детей одной и той же семьи.

3.4. Анализ сегрегации

С помощью биометрического анализа паттерна накопления в семье какого-то расстройства можно (даже без использования генетических маркеров) решить, с каким модусом генетической трансмиссии особенно хорошо согласуется наблюдаемый паттерн накопления. Особенную важность имеет предварительное решение; соответствует ли наблюдаемому паттерну семейной отягощенности тот или иной тип наследования (доминантный и рецессивный) или влияние оказывают несколько генов. Здесь, впрочем, надо оговориться, что в анализе сегрегации (без применения генетических маркеров) альтернативные модели трансмиссии разделяются очень нечетко.

3.5. Исследование генетических ассоциаций

Исследования ассоциаций позволяют констатировать частоту варианта какого-то гена у носителей признака или заболевших по сравнению с контрольными лицами (Propping et al., 1994). Частота аллелей бывает разной за счет двух различных механизмов.
- Аллель кодирует генный продукт (протеин), который ответствен за возникновение болезни.
- Локус аллеля соседствует с каким-то локусом в той же самой хромосоме, и этот последний кодирует генный продукт, ответственный за возникновение болезни. Между аллелями на маркере и на месте болезни существует неравновесие по сцеплению, а это означает, что в обследованных популяциях они проявляются сверх случайного часто или редко.
При изучении генетических ассоциаций могут получиться неправомерно завышенные результаты, особенно если носители признака и контрольные лица не были достаточно сопоставлены друг с другом. Это условие не всегда можно обеспечить ввиду высокой вариабельности аллельных частот в различных популяциях.
При методе «Haplotype Relative Risk» используется внутренний контроль, благодаря чему можно создать совершенное в популяционно-генетическом отношении сопоставление между случаями и контрольными случаями. Единица обследования здесь — не независимый идентифицированный пациент, а независимое ядро семьи (ребенок, отец, мать), включающее идентифицированного пациента (рис. 10.1). По причине удвоенного набора хромосом маркерный локус каждого из родителей замещен в парной форме, а всего, следовательно, оба родителя несут четыре вместе взятые выраженности, из которых две передаются дальше на заболевшего идентифицированного пациента. Другие два аллеля, не переданные на идентифицированный случай, образуют контрольные случаи. Этот алгоритм, естественно, применим только тогда, когда оба родителя гетерозиготны по маркерному локусу. Эта убедительная, все больше признаваемая методика имеет свои ограничения: идентифицированные пациенты должны быть относительно молоды, так как требуется знание генотипа их родителей; а значит, этим методом невозможно исследовать психические расстройства в пожилом возрасте (например, синдромы деменции).


Рис. 10.1. Метод «Haplotype Relative Risk». Аллели, переданные больному от родителей, сравниваются с не переданными аллелями

3.6. Исследование сцепления

Объект анализа сцепления — это семьи с более чем одним случаем заболевания; анализ сцепления устанавливает, передается ли генетическая вариация в каком-то локусе вместе с заболеванием (Propping et al., 1994), а также переносится ли выраженность в каком-то локусе вместе с фенотипическим признаком (косегрегация). В основе косегрегации (в случае ее наличия) могут лежать, в свою очередь, два механизма:
- Локус кодирует протеин, который ответствен за возникновение болезни.
- Локус находится рядом с другим локусом на хромосоме, этот последний кодирует генный продукт, ответственный за возникновение болезни.
Таким образом, в анализах сцепления генетический маркер несет информацию не только о том локусе, где он находится, но и о некотором регионе на геноме. Исследования сцепления с ДНК-маркерами представляют собой чрезвычайно эффективное средство для выяснения локализации генов болезни, потому что достаточно разместить на геноме относительно небольшое количество маркеров, чтобы локализовать регионы с возможными генами болезни. Минимальное число маркеров, необходимое для получения более или менее полной информации обо всем геноме, — 300-500. Это так называемое сканирование генома является первым шагом к отграничению гена какой-то болезни. Вслед за тем с помощью других методов надо установить, какой из нескольких тысяч (как правило) генов в сцепленной области является геном болезни.
Метод анализа генетического сцепления был введен главным образом с целью идентификации каузальных генов при моногенных заболеваниях (например, при болезни Хантингтона). Несмотря на то что применение этого метода при многофакторных заболеваниях проблематично, в последнее время он все же успешно использовался при генетически комплексных заболеваниях (например, при сахарном диабете, тип I). В настоящее время исследование сцеплений считается также многообещающим методом для выяснения локализации генов, которые влияют на возникновение психических расстройств.