Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

Клозапин — единственный препарат, превосходящий классические антипсихотики у терапевтически резистентных больных, хотя в клинических исследованиях показано, что и другие атипичные антипсихотические препараты могут превосходить галоперидол. [Например, оланзапин (Volavka J. et al. Amer. J. Psychiatry, 2002, 159, 2, 255-262). — Прим. ред.] Исследование клозапина у резистентных к терапии традиционными нейролептиками больных шизофренией установило значительное улучшение у 30% из 126 пациентов в течение 6 недель по сравнению с 5% улучшения из 141 пациентов, принимавших хлорпромазин (Kane et al., 1988). Клинический опыт и проведенные метаанализы подтвердили результаты этого исследования, доказывающего, что клозапин может быть эффективным у пациентов, резистентных к другим антипсихотикам.

Всасывание и распределение

У традиционных антипсихотических препаратов существуют формы для перорального и парентерального введения. В то же время атипичные антипсихотики до недавнего времени были доступны только для приема внутрь (табл. 2.3). Среди типичных нейролептиков фармакокинетика полностью изучена лишь у нескольких препаратов (у хлорпромазина, тиоридазина и галоперидола). У других препаратов происходит сложное взаимодействие активных и неактивных метаболитов. При пероральном введении всасывание происходит неодинаково. Пища или антациды уменьшают скорость всасывания. Жидкие формы всасываются быстрее и более полно по сравнению с таблетками. При прохождении препарата, принятого внутрь, через печень отмечается значительное снижение его концентрации за счет дезинтоксикационной функции. Пик концентрации препарата наблюдается в среднем в пределах от 2 до 4 часов после приема внутрь.

Таблица 2.3. Антипсихотические препараты: лекарственные формы
Препараты Табл., драже (мг) Капсулы (мг) Формы с длит. высвобож-дением (мг) Жидкий концентрата Жидкая суспензия или эликсира Сиропа (мг/5 мл) Инъекцииб
Фенотиазины
- Алифатические
Хлорпромазин (Аминазин) 10*; 25; 50; 100; 200 30*; 75*; 150*; 200*; 300* 30 мг/мл*; 100 мг/мл* 10 мг/5 мл* 25 мг/мл; 10 мг/мл; 50 мг/мл; 100 мг/мл
- Пиперидины
Мезоридазин (Серентил)* 10; 25; 50; 100 25 мг/мл 25 мг/мл
Тиоридазин (Сонапакс,
Меллерил) 10; 15; 25; 50; 100; 150*; 200* 30 мг/мл*; 100 мг/мл* 25 мг/мл*; 100 мг/5 мл*
- Пиперазины
Флуфеназин (Модитен, Миренил) 1; 2,5*; 5*; 10* 5 мг/мл* 0,5 мг/мл*; 2,5 мг/5 мл* 2,5 мг/мл*
Перфеназин (Этаперазин) 2*; 4; 8*; 10; 16* 16 мг/5 мл* 5 мг/мл*
Трифлюоперазин (Эсказин, Трифтазин) 1; 2; 5; 10; 20 10 мг/мл* 1 мг/мл; 2 мг/мл
Тиоксантены
Тиотиксен* (Наван) 1; 2; 5; 10; 20 5 мг/мл 2 мг/мл; 5 мг/мл
Дибензодиазепины
Локсапин* (Локситан) 5; 10; 25; 50 25 мг/мл 50 мг/мл
Клозапин (Лепонекс, Азалептин) 25; 100
Бензисоксазолы
Рисперидон (Рисполепт, Риспердал) 1; 2; 3; 4 1 мг/мл
Бутирофеноны
Галоперидол
(Галдол) 0,5; 1; 2; 5; 10; 20* 2 мг/мл 5 мг/мл
Тиенобензодиазепины
Оланзапин (Зипрекса) 2,5*; 5; 7,5*; 10 10 мг/мл
Дибензотиазепины
Кветиапин (Сероквель) 25; 100; 200
Индолоны
Молиндон* (Мобан) 5; 10; 25; 50; 100 20 мг/мл
Дифенилбутилпиперидин
Пимозид* (Орап) 2
а — Раствор для приема внутрь.
б — Парентеральная форма, которая расфасована во флаконы или ампулы.
* — Препарат или лекарственная форма не зарегистрированы в России. В России зарегистрированы также многие другие, популярные в практике антипсихотики: левомепромазин (тизерцин), перициазин (неулептил), пипотиазин (пипортил), сульпирид (эглонил), сультоприд (топрал), тиаприд (тиапридал), зуклопентиксол (клопиксол), флупентиксол (флуанксол), хлорпротиксен (труксал), новые атипичные антипсихотики: зипразидон (зелдокс, гедеон) и препарат бензамидного ряда амисульприд (солиан). — Прим. ред.

При парентеральном введении всасывание антипсихотиков происходит быстрее и более полно. Терапевтический эффект препарата проявляется спустя 15-20 минут после внутримышечного введения, а максимальный эффект — через 30-60 минут. При внутривенном введении некоторые препараты начинают действовать уже через несколько минут, а максимальный эффект достигается через 20-30 минут. Внутривенное введение антипсихотических препаратов не разрешено в США. Дроперидол разрешен для внутривенного применения, но не в качестве антипсихотического средства. Так как при парентеральном введении лекарственные средства не проходят через портальное кровообращение, уровень антипсихотика в сыворотке крови значительно выше, чем при эквивалентном использовании препаратов перорально.
Антипсихотические средства связываются с белками плазмы крови в высокой степени (85%-90%). Клиницистов традиционно предостерегают с осторожностью применять для лечения сопутствующих заболеваний другие препараты, обладающие высокой степенью связывания с белками плазмы крови (например, варфарин, дигоксин), из-за конкуренции за связывание с белком, что может вести к увеличению концентрации свободных или несвязанных фракций антипсихотических препаратов и других лекарственных средств. Антипсихотические препараты обладают высокой липофильностью, они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и могут достигать высоких концентраций в ткани мозга. Концентрация антипсихотика в мозге выше, чем в плазме крови. Учитывая высокую степень связывания с белком и тканями организма, антипсихотические препараты сложно удалить из организма при помощи диализа.

Метаболизм и выведение из организма

Большинство антипсихотических препаратов метаболизируются в печени до деметилированных и гидроксилированных форм. Они обладают большей водорастворимостью, чем исходные соединения, и легче выводятся почками из организма. Гидроксилированные соединения в дальнейшем метаболизируются преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Многие из гидроксилированных и деметилированных метаболитов фенотиазинов обладают способностью блокировать дофаминовые рецепторы. Гидроксилированный метаболит галоперидола (оксигалоперидол) неактивен. В отношении метаболитов антипсихотических препаратов другой химической структуры многое остается неизученным.
Период полувыведения большинства типичных антипсихотических препаратов составляет от 18 до 40 часов. Однако различные факторы, такие как генетически детерминированная скорость метаболизма, возраст, параллельное введение других препаратов, метаболизирующихся в печени, влияют на период полувыведения в такой степени, что уровень препарата в крови может отличаться у отдельных больных в 10-20 раз.