Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

Токсические эффекты, обусловленные передозировкой

Чрезмерное повышение концентрации вальпроата в плазме крови может возникать в результате лекарственных взаимодействий или преднамеренной передозировки препарата. При передозировке появляются характерные неврологические симптомы. Для лечения отравлений вальпроевой кислотой применяют гемодиализ. Случаи смертельного отравления возникают редко.

Лекарственные взаимодействия

Вальпроевая кислота может участвовать в фармакодинамических взаимодействиях с другими психотропными препаратами, включая карбамазепин, литий и нейролептики. Эти взаимодействия проявляются совместным токсическим воздействием на центральную нервную систему. При комбинированном использовании психотропных препаратов всегда необходимо следить за возможным ухудшением психического состояния.
Вальпроевая кислота вступает также в фармакокинетические взаимодействия со многими препаратами. Она ингибирует окисление препаратов в печени, повышая тем самым концентрацию циклических антидепрессантов, а также СИОЗС, фенитоина, фенобарбитала и других препаратов. Вальпроевая кислота может также повышать концентрацию других лекарственных соединений, связанных с белками плазмы, и, наоборот, другие препараты, например аспирин, могут вытеснять вальпроевую кислоту из белковых комплексов и ускорять ее токсическое действие. Следовательно, если необходимо назначить другие лекарственные вещества, связывающиеся с белками плазмы, например варфарин, в начале комбинированной терапии следует вести внимательное наблюдение за больным.
Концентрация вальпроевой кислоты в крови может понижаться при использовании карбамазепина и других лекарственных веществ, индуцирующих микросомальные ферменты печени. Ингибиторы микросомальных ферментов печени, например СИОЗС, могут вызывать повышение концентрации вальпроевой кислоты.
Необходимо отметить, что вальпроевая кислота частично выделяется с мочой в форме кетометаболита, что иногда приводит к неправильной интерпретации теста на содержание кетоновых тел в моче.


Карбамазепин

Карбамазепин (Финлепсин) — противосудорожный препарат иминостильбенового ряда, похожий по структуре на трициклический антидепрессант имипрамин. Обычно карбамазепин рассматривается как препарат первого выбора при лечении парциальной эпилепсии как с комплексной симптоматикой, так и без нее. Он также эффективен при первичной генерализованной эпилепсии. Карбамазепин является препаратом выбора при невралгии тройничного нерва и используется для купирования острой боли при различных невропатиях.
В нескольких работах, опубликованных по неврологии, было показано, что карбамазепин улучшает настроение у больных эпилепсией. Впервые карбамазепин был использован как основной препарат при лечении биполярного расстройства в Японии в начале 70-х годов. С тех пор было проведено множество исследований, в которых изучалось действие карбамазепина при маниях, хотя только несколько из них отличалось хорошо спланированным дизайном. Эффективность карбамазепина при лечении маниакальных состояний превышает плацебо. Остается неясным, насколько эффективен карбамазепин по сравнению с литием. Карбамазепин применяют при длительной профилактике биполярного расстройства, однако в целом его пригодность для этой цели достоверно не установлена. Кроме того, по некоторым данным, эффективность карбамазепина снижается при длительном применении. На основе небольших исследований и клинических наблюдений было сделано предположение, что карбамазепин может с успехом применяться при лечении биполярных больных, резистентных к терапии литием (т. е. у больных со смешанными аффективными состояниями, дисфорической манией и быстрой цикличностью). В настоящее время исследуется возможность применения карбамазепина при других психических заболеваниях, помимо биполярного расстройства.

Фармакология

Для перорального применения карбамазепин выпускается в таблетках по 100, 200 и 400 мг, а также в форме суспензии (табл. 4.6). Препараты для парентерального введения не выпускаются. Карбамазепин всасывается медленно и с непостоянной скоростью. Максимальный уровень в крови обычно обнаруживается через 4-8 часов, но иногда позже. Более стабильная концентрация в плазме крови достигается при использовании пролонгированных форм. Карбамазепин плохо растворяется в жидких средах желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь 15-20% препарата в неизмененном виде выделяется с фекалиями. Влияние пищи на всасывание клинически незначимо. В крови от 65 до 80% препарата связывается с белками плазмы.
Для измерения концентрации препарата в плазме крови используют газово-жидкостную хроматографию, жидкостную хроматографию под давлением и иммунологические методы. Терапевтическая концентрация для лечения эпилепсии составляет 4-12 мкг/мл (основной диапазон 6-12 мкг/мл). Нижняя граница терапевтического диапазона соответствует концентрации, эффективной для лечения тонико-клонической эпилепсии, а верхняя граница — концентрации, эффективной при парциальной эпилепсии как с тонико-клоническими припадками, так и без них. По данным первых исследований, при биполярном расстройстве терапевтическая концентрация находится в диапазоне от 8 до 12 мкг/мл. Позже было показано, что эта зависимость не столь однозначна. При концентрации менее 4 мкг/мл достижение терапевтического эффекта маловероятно. Тем не менее многие врачи не рекомендуют использовать концентрацию карбамазепина в плазме крови для определения его эффективности при биполярном расстройстве.
Карбамазепин метаболизируется в печени. Его метаболит 10,11-эпоксид, концентрация которого может составлять 20% от концентрации исходного препарата, обладает противосудорожной активностью; наличие у него антиманиакальной активности не доказано. Период полувыведения карбамазепина при однократном приеме у здоровых добровольцев составляет от 18 до 55 часов. При повторном приеме препарата период полувыведения снижается до 5-20 часов (у пожилых дольше). Ускорение выведения препарата при повторном приеме связано с тем, что он вызывает индукцию цитохромов P450-печеночных ферментов, которые участвуют в его собственном метаболизме. Вследствие феномена аутоиндукции доза карбамазепина, которая ранее была эффективна, может стать недостаточной, поскольку в течение нескольких недель терапии концентрация в плазме крови понижается. Через 3-5 недель приема аутоиндукция обычно стабилизируется. Метаболизм карбамазепина и снижение его концентрации в плазме крови могут индуцировать и другие соединения, особенно противосудорожные препараты фенитоин, фенобарбитал и примидон.

Механизм действия

Известно два механизма, которые могут объяснять противоэпилептическое действие карбамазепина. Открытие потенциал-зависимых натриевых каналов — это основной механизм передачи импульса в нервных клетках. После активации (открытия) эти каналы временно инактивируются (закрываются). Карбамазепин связывается с инактивированными натриевыми каналами и блокирует их последующую активацию. Таким образом, карбамазепин ингибирует повторное развитие потенциала действия. Карбамазепин действует в основном на натриевые каналы, расположенные в теле нейрона. Кроме того, карбамазепин блокирует пресинаптические натриевые каналы, подавляя тем самым деполяризацию пресинаптических окончаний в ответ на потенциал действия, распространяющийся по аксону. Отсутствие деполяризации в результате блокады натриевых каналов приводит к вторичному ингибированию потенциал-зависимых кальциевых каналов. В результате этого в пресинаптическом окончании прекращается вход ионов кальция и выброс нейромедиатора. Помимо лечения эпилепсии, этот механизм может вызывать множество нейрональных эффектов. Роль этого механизма в развитии аффективных расстройств неизвестна.
Разработано множество моделей эпилепсии на животных. В экспериментах по киндлингу (зажиганию) было показано, что карбамазепин является наиболее активным противосудорожным препаратом, предотвращающим развитие приступов. Нейрофизиологический феномен киндлинга подразумевает возникновение автономного очага судорожной активности при повторном воздействии подпороговых электрических импульсов. Эффективность карбамазепина в данной модели привела к порождению множества гипотез о том, что в развитии биполярного расстройства и других психических заболеваний могут принимать участие процессы киндлинга. В настоящее время нет убедительных фактов, подтверждающих роль киндлинга в развитии аффективных расстройств. Однако эта гипотеза позволила пересмотреть некоторые взгляды на течение психических заболеваний, фокусируя внимание на том, что у части больных со временем обострения могут становиться более частыми и автономными (менее связанными с внешними стимулами).