Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

Для уменьшения побочных эффектов терапию вальпроевой кислотой следует начинать постепенно. Первую пробную дозу 250 мг лучше принимать во время еды. Если желудочно-кишечные симптомы и седативный эффект отсутствуют, то в течение нескольких дней можно увеличить дозировку, доведя ее до 250 мг три раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 1800 мг/сутки. Оптимальный уровень препарата в крови при лечении эпилепсии и биполярного расстройства точно не установлен, однако, вероятно, находится в диапазоне от 50 до 150 мкг/мл. До стабилизации состояния концентрацию препарата в плазме крови можно определять еженедельно. Многие врачи одновременно рекомендуют проводить измерение печеночных проб и общий анализ крови. Антиманиакальный эффект проявляется обычно в течение 1-2 недель после установления требуемой концентрации.
Существует альтернативный подход, при котором вальпроевую кислоту принимают перорально из расчета 20-30 мг/кг веса. При этом ослабление маниакальной симптоматики происходит быстрее, в течение нескольких дней, уменьшая тем самым необходимость использования нейролептиков на ранних этапах лечения. Профилактическое действие вальпроевой кислоты при ее длительном применении сравнимо с действием лития.
При стабильном состоянии анализы концентрации препарата в плазме крови, печеночные пробы и общий анализ крови проводятся раз в полгода. Однако при появлении побочных симптомов необходимо провести дополнительные анализы. Например, если после стабилизации состояния появляется тошнота, потеря аппетита или быстрая утомляемость, необходимо определить концентрацию препарата в плазме крови и провести лабораторную диагностику функции печени.

Применение в период беременности

Применение вальпроевой кислоты в период беременности изучено недостаточно. Вместе с тем прием вальпроатов связывают с тяжелыми врожденными пороками развития, такими как расщелина позвоночника (spina bifida). В 5% случаев при использовании вальпроевой кислоты в первом триместре беременности возникают дефекты нервной трубки плода. Поэтому вальпроаты не являются препаратами выбора по сравнению с литием. Однако существует предположение, что дополнительное введение фолиевой кислоты может уменьшать риск, связанный с действием вальпроатов. Нарушение свертываемости крови также сопряжено с риском для матери и плода на поздних стадиях беременности и во время родов. Предпочтительно использовать более безопасные средства, например ЭСТ и мощные нейролептические препараты (см. выше раздел «Применение лития в период беременности»). Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком, где ее концентрация составляет 1-10% от концентрации в плазме. Действие вальпроатов на развитие ребенка неизвестно.

Побочные и токсические эффекты

Легкие побочные эффекты возникают обычно в начале терапии и, как правило, проходят самостоятельно. К ним относятся желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, потеря аппетита, изжога, диарея), седация, тремор и атаксия (табл. 4.7). Для уменьшения желудочно-кишечных симптомов можно принимать вальпроевую кислоту во время еды или использовать такие препараты, как дивальпроэкс, который покрыт оболочкой, растворяющейся в кишечнике. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина, например, ранитидин, также могут ослаблять желудочно-кишечные расстройства, однако имеется риск лекарственных взаимодействий. В начале терапии примерно у половины больных отмечается седативный эффект. При постоянном использовании вальпроевой кислоты этот эффект уменьшается. Седативный эффект может стать серьезной проблемой в том случае, если вальпроевая кислота используется совместно с другими противосудорожными препаратами, особенно фенобарбиталом, который не применяется для лечения биполярного расстройства. Длительное употребление препаратов вальпроевой кислоты может привести к некоторому нарушению когнитивных функций. В этом отношении они несколько хуже карбамазепина, но лучше фенитоина или барбитуратов. Другими побочными эффектами вальпроевой кислоты являются алопеция и увеличение массы тела.

Таблица 4.7. Побочные и токсические эффекты вальпроевой кислоты

Типичные побочные эффекты
Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, потеря аппетита, изжога, диарея
Гематологические: тромбоцитопения, нарушение агрегации тромбоцитов
Печеночные: небольшое повышение активности трансаминаз
Неврологические: седация, тремор, атаксия
Другие: алопеция, увеличение массы тела
Менее распространенные побочные эффекты
Гематологические: кровоточивость
Метаболические: гипераммониемия
Неврологические: нарушение координации, «порхающий» тремор, ступор, кома, поведенческий автоматизм
Тяжелые идиосинкразические побочные эффекты
Гепатит / печеночная недостаточность
Панкреатит
Высыпания, включая экссудативную эритему

Гепатотоксичность

У 15-30% больных вальпроевая кислота вызывает обратимое бессимптомное повышение активности аспартат-трансаминазы и аланин-трансаминазы, которое служит сигналом для проведения мониторинга, но не для прекращения терапии. Наиболее выраженные нарушения лабораторных показателей отмечаются в течение первых 3 месяцев лечения. Изолированная гипераммониемия, которая может сопровождаться спутанностью сознания или летаргией, встречается редко. Печеночные анализы обычно улучшаются при уменьшении дозы. Описаны случаи летального токсического поражения печени при применении вальпроевой кислоты. За период с 1978 по 1984 годы было зарегистрировано 37 случаев токсического поражения печени со смертельным исходом. У всех больных, за исключением одного, имелись медицинские показания, помимо эпилепсии, для лечения которых назначалась вальпроевая кислота. Эти показания включали задержку умственного и общего развития, врожденные нарушения и другие неврологические заболевания. За период с 1985 по 1986 год доля летального токсического поражения печени составила 2,5 на 100 000 больных. У пациентов, принимающих вальпроевую кислоту как единственный противосудорожный препарат, доля летального токсического поражения печени составила 0,85 на 100 000 больных. За следующие 10 лет не было зарегистрировано ни одного случая токсического поражения печени со смертельным исходом у больных, употребляющих вальпроевую кислоту как единственный противосудорожный препарат. Проводились исследования по применению комбинированной терапии литием и вальпроевой кислотой при лечении психических заболеваний (не эпилепсии). Показано, что риск токсического поражения печени невысок, и несомненно ниже, чем риск для жизни вследствие биполярного расстройства. Небольшое повышение активности печеночных трансаминаз является обычной реакцией при терапии вальпроевой кислотой и не должно рассматриваться как симптом ухудшения функции печени. При выявлении значительной дисфункции печени или симптомов гепатита (общее недомогание, потеря аппетита, желтуха, боли в животе или отеки) необходимо немедленно прекратить прием препарата и провести тщательное обследование больного.

Нейротоксичность

Серьезной проблемой при терапии вальпроевой кислотой является седативный эффект, а самым распространенным и продолжительным неврологическим побочным эффектом — тремор рук. Как правило, этот побочный эффект уменьшается при снижении дозы. Описаны случаи, когда тремор устранялся β-адреноблокаторами, например пропранололом (так же как при терапии литием; см. главу 6). Однако β-адреноблокаторы сами по себе могут вызывать побочные эффекты ЦНС, включая депрессию. При использовании высоких доз вальпроевой кислоты может развиться атаксия. Редкие побочные эффекты — «порхающий» тремор, ступор, кома и поведенческий автоматизм.

Гематологическая токсичность

Вальпроевая кислота может вызвать тромбоцитопению или нарушение агрегации тромбоцитов, однако лишь изредка приводит к повышению кровоточивости. Этот эффект обычно наблюдается при приеме высоких доз препарата. Больным, принимающим вальпроевую кислоту, перед любым хирургическим вмешательством необходимо определять число тромбоцитов и время свертывания крови.

Другие идиосинкразические побочные эффекты

В течение первых 6 месяцев терапии может возникнуть геморрагический панкреатит. Этот побочный эффект возникает крайне редко, но может привести к летальному исходу. Другой редкий идиосинкразический побочный эффект — агранулоцитоз. Описаны также случаи высыпаний, включая экссудативную эритему. Есть опасение, что у женщин, принимающих вальпроевую кислоту, чаще возникает поликистоз яичников. Пока неясно, является ли применение вальпроевой кислоты причиной этого заболевания или только сопутствует другим факторам, таким как ожирение или эпилепсия. Требуется дальнейшее исследование этого явления.