Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

Побочные эффекты

Применение лития затрудняется из-за его низкого терапевтического индекса. Выраженные токсические эффекты могут появляться при концентрации лития, незначительно превышающей терапевтическую. Даже при терапевтическом уровне лития у 80% больных возникают побочные эффекты, хотя только 30% из них характеризуются как умеренные или выраженные. Слабые и умеренные побочные эффекты побуждают больных прекратить терапию. Наиболее частыми побочными эффектами являются жажда, полиурия, тремор и увеличение массы тела. Чаще всего побочные явления наблюдаются в начале терапии, когда концентрация растет, или через несколько часов после приема разовой дозы, когда достигается пиковый уровень препарата в крови. Больные, у которых побочные эффекты возникают в течение нескольких часов после приема, могут лучше переносить препараты пролонгированного действия. Можно также изменить режим — принимать препарат чаще и в меньших дозах, однако соблюдать такой режим сложнее для больного.
При повышении концентрации лития в плазме крови вероятность побочных эффектов увеличивается, однако поскольку чувствительность к литию у всех больных разная, его токсичность диагностируется по клиническим проявлениям, а концентрация в плазме крови только подтверждает диагноз. Обычно первые токсические эффекты лития появляются при концентрациях больше 1,5 ммоль/л. Выраженная интоксикация может наблюдаться уже при концентрации 2,0 ммоль/л и почти всегда наблюдается при концентрациях, превышающих 3,0 ммоль/л. Помимо дозозависимой токсичности, литий вызывает идиосинкразические реакции, например дерматологические, которые могут возникать при любой концентрации лития в плазме крови.

Желудочно-кишечные побочные эффекты

При использовании лития могут возникать тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея и абдоминальные боли. Эти симптомы зависят от дозы и появляются при превышении терапевтической концентрации, а также при ее резком нарастании в начале лечения (даже если фактическая концентрация невысока). Таким образом, эти симптомы характерны для начала лечения и чаще всего транзиторны. Если симптомы интоксикации появляются в начале лечения в ответ на увеличение концентрации, дозу можно временно уменьшить, а затем после исчезновения симптомов увеличивать более медленно. Для уменьшения тошноты литий следует принимать вместе с пищей или использовать пролонгированные формы. В то же время препараты пролонгированного действия чаще вызывают диарею. Больным, которые не переносят карбонат лития, для уменьшения желудочно-кишечных расстройств рекомендуется применять сироп цитрата лития. Желудочно-кишечные симптомы, которые появляются на более поздних стадиях лечения, свидетельствуют о достижении токсического уровня препарата.

Почечные побочные эффекты

Несмотря на то что обычно литий вызывает нарушение концентрационной способности почек, при поддержании концентрации лития в терапевтическом диапазоне почечная недостаточность развивается редко. Несколько ранних сообщений описывали такие серьезные нарушения, как гломерулосклероз и интерстициальный фиброз. Данные были получены при биопсии почек больных, длительное время применяющих литий. На основе этих данных был поднят вопрос о почечной недостаточности, возникающей при длительной терапии литием. Продолжительные исследования не подтвердили это опасение, но и не дали окончательных гарантий для больных, у которых периодически наблюдается литиевая интоксикация. В одном из исследований, в котором 46 больных, применяющих литий в среднем 8 лет, сравнивали с 16 больными, у которых биопсия почек проводилась по другим показаниям. У больных, находящихся на терапии литием, склероз канальцев и атрофия клубочков наблюдались несколько чаще, чем в контрольной группе, однако эти различия не были статистически достоверными. Изменения клубочковой фильтрации также не были клинически значимыми. В то же время вероятность склероза клубочков и атрофии канальцев была больше у больных, получающих литий два раза в сутки, по сравнению с больными, принимающими литий однократно.

Полиурия

Наиболее частым почечным побочным эффектом длительной терапии литием является полиурия. Она частично связана с антагонистическим действием лития по отношению к АДГ (антидиуретическому гормону), в результате чего образуется недостаточно концентрированная моча. Однако и другие почечные процессы могут участвовать в формировании этого эффекта. Полиурия возникает у 50-70% больных, принимающих терапевтические дозы лития в течение длительного периода. У 10% больных в сутки выделяется более 3 л мочи, что классифицируется как нефрогенный несахарный диабет. Длительный прием лития является самой частой причиной нефрогенного несахарного диабета. Пока неясно, прогрессирует ли полиурия на протяжении терапии. При исследовании 32 больных, принимающих литий в среднем 10 лет, в течение 2 лет не было обнаружено усиления полиурии (Hetmar et al., 1987).
Полиурия, никтурия и жажда причиняют больным много беспокойства, нарушая, как правило, распорядок дня и сон. Симптомы постепенно уменьшаются при снижении дозировки лития и полностью исчезают после отмены препарата. Однако у некоторых больных наблюдается длительное (на протяжении нескольких месяцев) или постоянное нарушение концентрирования мочи, что свидетельствует о структурном поражении почек.
Лечение полиурии. Больным с симптомами полиурии необходимо, во-первых, снизить дозу лития до минимально эффективного уровня. Во-вторых, следует назначить литий один раз в сутки на ночь. В-третьих, можно назначить диуретик, поскольку диуретики оказывают «парадоксальный» эффект, уменьшая полиурию, вызванную литием.
Калийсберегающий диуретик амилорид заметно уменьшает объем выделяемой мочи, но не оказывает значительного влияния на концентрации лития и калия в плазме крови до тех пор, пока сохраняется нормальная функция почек. Амилорид начинают принимать по 5 мг два раза в сутки. При недостаточной эффективности можно увеличить дозировку до 10 мг два раза в сутки. Прием свыше 20 мг в сутки не дает дополнительного эффекта. Принимая амилорид, больные могут не соблюдать диету с ограничением поваренной соли. Тем не менее, в первые несколько недель приема амилорида целесообразно проводить еженедельный мониторинг концентраций лития и калия.
При непереносимости амилорида его заменяют гипотиазидом, который назначают по 50 мг в сутки. При недостаточной эффективности амилорида гипотиазид назначают дополнительно по 50 мг в сутки. Однако следует помнить о том, что тиазиды, отдельно или в комбинации с амилоридом, могут значительно повышать концентрацию лития в плазме крови. Тиазидные диуретики уменьшают объем внеклеточной жидкости, что приводит к компенсаторному усилению реабсорбции натрия и лития. Обычно при монотерапии тиазидами концентрация лития возрастает на 30-50%. Поэтому при монотерапии или комбинированном использовании тиазидов необходимо вдвое уменьшить дозировку лития и раз в неделю определять концентрацию лития в плазме крови. Затем следует подобрать разовую дозу лития, достаточную для поддержания терапевтической концентрации. Другим побочным эффектом тиазидов является понижение уровня калия. Даже если тиазиды применяются в комбинации с амилоридом, необходимо проводить еженедельный мониторинг концентрации калия. В результате мониторинга определяется концентрация калия и необходимость назначения препаратов калия. Во время приема диуретиков концентрации калия и лития целесообразно измерять одновременно.

Другие почечные эффекты

Иногда во время терапии литием возникает внезапное повышение креатинина в плазме при нормальном анализе мочи (например, отсутствие клеток или цилиндров). Такие случаи происходят чаще, чем сообщается в литературе. Обычно этим больным не требуется проводить диагностическую биопсию почек. У большинства из них имеется интерстициальный нефрит (тубулоинтерстициальная нефропатия). При резком увеличении концентрации креатинина необходимо прекратить прием лития и определить суточный клиренс креатинина. Естественно, врач должен исключить литиевую интоксикацию, обезвоживание, обструкцию и другие возможные причины. У больных с острым интерстициальным нефритом клиренс креатинина будет резко понижен. К счастью, на ранних стадиях эти нарушения являются обратимыми и исчезают после прекращения приема лития.
Было опубликовано несколько сообщений о развитии нефротического синдрома при использовании лития (Wood et al., 1989). В большинстве случаев нефротический синдром исчезал после отмены лития, но иногда приходилось применять кортикостероиды. При биопсии почек было обнаружено разрушение почечного эпителия (болезнь с минимальными изменениями). Повторное применение лития таким больным противопоказано.