Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

4. Дозу препарата следует подбирать таким образом, чтобы на каждой стадии заболевания она была минимальной эффективной. Особенно это касается психотических расстройств, при которых требования к дозировке часто меняются со временем. Например, при шизофрении доза антипсихотика, требующаяся для лечения обострений, выше, чем при проведении длительной противорецидивной терапии.
5. У пациентов пожилого возраста лечение следует начинать с низких доз. Изменения дозировки должны быть менее частыми, так как для достижения стабильной концентрации препарата требуется больше времени.
6. Динамическое наблюдение за больным включает оценку эффективности лечения, выявление и коррекцию побочных эффектов и клинически значимых последствий стрессовых событий, сопутствующих соматических и психических нарушений, мониторинг лабораторных показателей и при необходимости изменение схемы терапии.


Прекращение психофармакотерапии

1. Продолжение неэффективного курса терапии часто ведет к накоплению препаратов в организме, появлению побочных симптомов и дополнительным расходам. В некоторых случаях эффективна комбинированная терапия. Однако, если необходимость проведения дальнейшей терапии отсутствует, то ее целесообразно отменить. Иногда бывает сложно правильно оценить эффективность терапии, особенно если лечащий врач не следил за динамикой симптомов-мишеней с начала лечения.
2. Даже после достижения отчетливого терапевтического эффекта отмена психотропных препаратов в большинстве случаев зависит от особенностей течения конкретного заболевания. Прекращение лечения следует проводить постепенно для предотвращения появления симптомов отмены. Клиническое значение имеет различие между симптомами отдачи (чаще всего возникают после отмены быстродействующих бензодиазепинов), имеющими кратковременный и преходящий, но иногда выраженный характер; рецидивом заболевания, при котором исходные проявления болезни возвращаются на длительное время; и симптомами отмены, при которых появляются новые симптомы, характерные для конкретного препарата. В целом расстройства с хроническим или рецидивирующим течением или возникшие в пожилом возрасте чаще нуждаются в проведении длительной поддерживающей терапии.


Прочие вопросы психофармакологии

1. Для оптимизации клинического ведения осложненных заболеваний необходимо документировать состояние пациента (включая психический статус в начале терапии и изменения в результате лечения) и побочные эффекты. Особое внимание следует уделять документальному отражению риска суицидального или агрессивного поведения, а также риску развития серьезных побочных эффектов, таких как поздняя дискинезия. Также важно указывать, что пациент осознает причину лечения, возможный риск и пользу, знает о существовании альтернативных методов и понимает риск отказа от терапии. Если способность пациента принимать собственные решения вызывает сомнения, то врачу следует получить согласие пациента на привлечение членов семьи к решению важных вопросов лечения. Если больной явно неспособен принимать решения, необходимо использовать официальный формальный механизм.
2. Некоторые из лекарственных средств, описываемых в данной книге, еще не получили одобрения в Управлении по контролю за лекарственными средствами и пищевыми продуктами США (FDA) в отношении новых показаний (например, флуоксетин при паническом расстройстве). Однако врач свободен в выборе любого подходящего препарата даже при незарегистрированном показании. В истории болезни следует отразить основание данного решения, которое в идеале должно демонстрировать полное понимание и осознание всех имеющихся данных.
3. Стоимость препарата, а также соотношение цена/эффективность являются важными моментами в вопросе выбора терапии. Лекарственный препарат, который в начале терапии кажется наиболее приемлемым в стоимостном отношении, в конечном счете может оказаться далеко не оптимальным вследствие недостаточного клинического эффекта или снижения качества жизни. Цена развития побочных эффектов в ряде случаев может превысить ожидаемую экономию. При более высокой эффективности, безопасности и снижении риска развития рецидива первоначально более дорогостоящий препарат может оказаться более приемлемым в ценовом отношении. Однако, если препараты обладают сходной эффективностью и переносимостью, то цена может являться веским основанием при выборе терапии.


Глава 2. Антипсихотические препараты

Антипсихотические препараты являются основными средствами лечения шизофрении и других психозов, таких как шизоаффективное расстройство или органические психозы. Антипсихотические препараты впервые появились в клинической практике с 1950-х годов прошлого века, когда во Франции был синтезирован хлорпромазин, производное фенотиазина. Хотя изначально хлорпромазин разрабатывался в качестве антигистаминового препарата, при его клиническом использовании были выявлены антипсихотические свойства. Хлорпромазин явился моделью для разработки большого количества химически различных соединений для лечения психозов. Однако все препараты первого поколения (за исключением клозапина) вызывали развитие побочных экстрапирамидных симптомов (ЭПС) благодаря выраженному антагонизму к D2-дофаминовым рецепторам. Помимо влияния на психотические симптомы, свойство данных препаратов блокировать D2-дофаминовые рецепторы используется в других областях медицины (например, в качестве противорвотных средств или для лечения некоторых гиперкинетических двигательных расстройств). Блокаторы D2-дофаминовых рецепторов называются типичными антипсихотиками, в отличие от клозапина и других атипичных антипсихотиков, которые в меньшей степени вызывают экстрапирамидные симптомы. [В соответствии с дофаминергической гипотезой А. Карлсона, за которую он в 2000 году был удостоен Нобелевской премии, блокада D2-дофаминовых рецепторов является основным механизмом развития антипсихотического эффекта как классических нейролептиков, так и атипичных антипсихотиков. — Прим. ред.] Свойство классических антипсихотических препаратов вызывать при их применении экстрапирамидную симптоматику привело к появлению термина «нейролептики», так как данные средства буквально вызывали неврологические расстройства. Кроме того, длительное применение классических нейролептиков сопровождается высоким риском развития поздней дискинезии. Даже при краткосрочном применении типичные антипсихотические препараты могут вызывать симптомы паркинсонизма, а также другие нейролептические побочные симптомы (например, акатизию или акинезию), способные сами по себе симулировать или усиливать психотические симптомы, для лечения которых эти лекарства были первоначально назначены. Более чем за 40 лет клинического применения типичные антипсихотические средства показали свою эффективность при лечении психотических расстройств, но развитие серьезных двигательных нарушений служило значительным ограничением при их использовании.
Появление в последние годы новой группы антипсихотических препаратов, обладающих значительно меньшей способностью вызывать экстрапирамидные симптомы (ЭПС), так называемых атипичных антипсихотиков, открыло новый этап в лечении психотических расстройств. Первым из атипичных антипсихотиков был синтезирован клозапин — препарат, обладающий минимальной способностью вызывать экстрапирамидные расстройства и при этом доказавший свою эффективность при лечении шизофрении. Однако длительное время его применение было ограничено вследствие риска развития агранулоцитоза, требующего еженедельного контроля лейкоцитарной формулы. Кроме того, клозапин вызывает и другие побочные симптомы (седация, увеличение массы тела и снижение порога судорожной активности). Однако эффективность клозапина у многих больных шизофренией с недостаточным терапевтическим эффектом других антипсихотиков перевешивает риск развития побочных явлений. Новые препараты — рисперидон, оланзапин, кветиапин и зипразидон — показали свою эффективность при лечении шизофрении и других психозов, а также мании. Эти препараты в меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства и в целом имеют более благоприятный профиль побочных симптомов по сравнению с клозапином. В частности, у них отсутствует риск развития агранулоцитоза. Вследствие этого они быстро стали препаратами выбора при лечении психотических расстройств. В контролируемых клинических исследованиях длительностью от 4 до 20 недель новые антипсихотические средства показали равную эффективность с классическими антипсихотиками, хотя и не удалось получить столь же убедительных данных, как для клозапина, об их эффективности у терапевтически резистентных больных.
Высокий аффинитет к D2-дофаминовым рецепторам среди типичных антипсихотиков четко коррелирует с их способностью вызывать экстрапирамидные симптомы. Меньшая способность новых антипсихотических препаратов вызывать ЭПС может быть связана с различными механизмами и пока полностью не изучена. Атипичный антипсихотик рисперидон обладает высоким аффинитетом к D2-рецепторам, сходным с галоперидолом (табл. 2.1), но его высокий аффинитет к серотониновым рецепторам (5-HT2А), возможно, уменьшает частоту развития ЭПС при использовании его в низких дозах (10 000 6 440 5500
Клозапин 85 160 170 50 16 10 7 1 2
Оланзапин 31 44 50 50 5 11 19 3 2
Кветиапин 460 580 940 1900 300 5100 7 11 >1000
Рисперидон 430 2 10 10 0,5 25 1 20 >1000
Зипразидон 525 4 7 32 0,4 1 10 50 >1000
Аффинитет (константы диссоциации) выражен в наномолях. Чем меньше число, тем выше аффинитет (т. е. более низкая концентрация необходима для полунасыщения рецептора). Переиздано с разрешения: Tamminga С.A. Principles of the pharmacotherapy of schizophrenia.. In: Charney D.S., Nestler E.J., Bunney B.S., eds. Neurobiology of mental illness. New York: Oxford University Press, 1999: 274.


Химическая структура

Фенотиазины — исторически первый класс антипсихотических средств — по своей химической структуре представляют собой трициклические молекулы. Все фенотиазины подразделяются на три основных подтипа: алифатические, пиперидиновые и пиперазиновые производные. Фенотиазины с алифатическими боковыми цепями (например, хлорпромазин) в основном являются низкопотентными соединениями (то есть для достижения терапевтического эффекта необходимо использовать более высокие дозы препарата). Пиперидиновые производные обладают антихолинергическими свойствами и в меньшей степени способны вызывать развитие экстрапирамидных расстройств (например, тиоридазин, мезоридазин). Пиперазиновые фенотиазины (например, перфеназин, трифлюоперазин, флуфеназин) являются наиболее мощными антипсихотическими соединениями.
Тиоксантены по химической структуре сходны с фенотиазинами. Бутирофеноны представляют класс чрезвычайно мощных антипсихотических средств. Из них только галоперидол в настоящее время разрешен для использования в психиатрической практике в Соединенных Штатах. Дроперидол — бутирофенон короткого действия — разрешен для использования только в анестезиологической практике. [В последние годы у дроперидола, разрешенного к применению в России также и для купирования психомоторного возбуждения у психически больных, была обнаружена способность удлинять интервал QT, вследствие чего он был снят с производства материнской фирмой производителем. — Прим. ред.]
Несколько соединений различной химической структуры разрешены для лечения психотических и других расстройств в Соединенных Штатах. Пимозид (дифенилбутилпиперазин), разрешенный для лечения синдрома Жиль де ля Туретта, является также и мощным антипсихотическим препаратом с длительным периодом полураспада (несколько дней). Дибензодиазепины, по химической структуре сходные с трициклическими антидепрессантами, имеют центральное кольцо из семи звеньев с замещенным пиперазиновым производным. Этот класс антипсихотических средств представлен типичным антипсихотиком локсапином [Локсапин не разрешен к применению в России. — Прим. ред.], а также атипичным антипсихотиком клозапином.
Рисперидон является производным бензисоксазола и обладает высоким аффинитетом к D2-дофаминовым рецепторам и 5-HT2 серотониновым рецепторам. Оланзапин — производное тиенобензодиазепина имеет большее сродство к серотониновым 5-HT2 рецепторам, чем к дофаминовым рецепторам. По своему профилю связывания с рецепторами мозга оланзапин наиболее сходен с клозапином. Кветиапин является производным дибензоидазепина с низким аффинитетом к серотониновым рецепторам, но еще более низким аффинитетом в отношении дофаминовых рецепторов. Кроме того, у кветиапина отмечается сродство еще к целому ряду других рецепторов.


Фармакология

Мощность препарата и его клиническая эффективность

Различение понятий мощности (потенции) и эффективности полезно для понимания фармакологии антипсихотических препаратов. Эффективность относится к терапевтическому результату, который может быть достигнут препаратом. В то время как понятие мощности описывает количество препарата (дозу), необходимое для достижения терапевтического эффекта. Все типичные антипсихотические средства эквивалентны по эффективности при оптимальной дозировке препаратов, которая отличается для каждого из них (табл. 2.2). Препараты низкопотентные (которые, следовательно, нужно принимать в более высоких дозах) чаще вызывают седацию, антихолинергические побочные эффекты и гипотензивный эффект, чем препараты с высокой мощностью. Высокопотентные препараты, которым для достижения антипсихотического эффекта требуется применение в более низких дозах, чаще вызывают экстрапирамидные расстройства.

Таблица 2.2. Классические (типичные) антипсихотические препараты: эквивалентные дозы и профили побочных эффектов
Препараты Относительные эквивалентные дозы (мг) Седативный эффект Гипотензив-ный эффект Антихоли-нергический эффект Экстрапира-мидные расстройства
Фенотиазины
- Алифатические
Хлорпромазин (Аминазин) 100 Высокий Высокий Средний Низкий
- Пиперидины
Мезоридазин (Серентил)1 50 Средний Средний Средний Средний
Тиоридазин (Сонапакс, Меллерил) 95 Высокий Высокий Высокий Низкий
- Пиперазины
Флуфеназин (Модитен) 2 Средний Низкий Низкий Высокий
Перфеназин (Этаперазин) 8 Низкий Низкий Низкий Высокий
Трифлюоперазин (Стелазин, Трифтазин) 5 Средний Низкий Низкий Высокий
Тиоксантены
Тиотиксен1 (Наван) 5 Низкий Низкий Низкий Высокий
Дибензодиазепины
Локсапин1 (Локситан) 10 Средний Средний Средний Высокий
Бензисоксазолы
Рисперидон2 (Рисполепт, Риспердал) 1-2 Низкий Средний Низкий Низкий
Бутирофеноны
Дроперидол (Дролептан) 1 Низкий Низкий Низкий Высокий
Галоперидол (Галдол) 2 Низкий Низкий Низкий Высокий
Индолоны
Молиндон1 (Мобан) 10 Средний Низкий Средний Высокий
Дифенилбутилпиперидины
Пимозид (Орап)1 1 Низкий Низкий Низкий Высокий
1 — Препарат не зарегистрирован в России. — Прим. ред.
2 — Рисперидон относится к атипичным антипсихотикам. Непонятно, почему авторы приводят его в этой таблице. — Прим. ред.