Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

Способ применения

Перед назначением циклических антидепрессантов

Перед назначением циклических антидепрессантов необходимо собрать медицинский анамнез и провести обследование больного. Особое внимание следует обратить на наличие у пациента нарушений сердечной проводимости, являющихся основным медицинским противопоказанием к назначению ТЦА. Всем пациентам с наличием в анамнезе сердечной патологии или с установленным диагнозом болезни сердца должно проводиться полное электрокардиографическое исследование (ЭКГ). У пациентов старше 40 лет в качестве скрининг-теста также целесообразно сделать ЭКГ. Хотя принято считать, что минимальные нарушения сердечной проводимости, такие как блокада 1-ой степени, не приводят к тяжелым последствиям при назначении циклических антидепрессантов, тем не менее, в этих случаях средствами первого выбора должны быть СИОЗС или другие новые антидепрессанты. Никаких других специальных тестов здоровым взрослым пациентам перед назначением ТЦА не проводится.
Очень важно заранее обсудить с пациентом наиболее частые побочные эффекты препарата и то, что наступление терапевтического эффекта требует определенного времени, точно так же, как и при назначении СИОЗС. Информированность пациента поможет ему понять соматические симптомы, которые могут появиться, и улучшит соблюдение режима терапии. Необходимо подчеркнуть, что препараты не принимаются по мере необходимости и эффективны лишь при приеме согласно предписанию врача. В течение нескольких первых недель врачу важно контролировать ход лечения, чтобы следить за развитием побочных явлений и помогать пациенту различать преходящие побочные эффекты (например, сухость во рту или седативный эффект) и более опасные побочные явления (например, ортостатическая гипотензия). Действуя таким образом, можно избежать тяжелых токсических эффектов, а также повысить уровень доверия и соблюдения больным режима терапии.

Применение циклических антидепрессантов

ТЦА начинают применять с низких доз с постепенной титрацией до достижения терапевтического уровня. Правильная терапевтическая доза ТЦА часто подбирается путем проб и ошибок. Неадекватное дозирование — это наиболее частая ошибка, приводящая к неэффективности лечения. У здоровых взрослых стандартной начальной дозой является 50 мг имипрамина или эквивалентная доза другого препарата. Нортриптилин примерно в два раза сильнее, и его начальная доза составляет 25 мг. В некоторых клинических ситуациях, особенно у пожилых пациентов и лиц с паническим расстройством, вследствие непереносимости побочных эффектов может понадобиться начинать терапию с меньших доз (10 мг имипрамина или эквивалентная доза другого препарата).
Суточная доза ТЦА дается обычно в один прием на ночь для повышения уровня соблюдения больным режима терапии и при использовании седативного компонента для облегчения засыпания. Если побочные эффекты возникают вследствие высокого пикового уровня препарата в крови, то доза разделяется на несколько приемов. При переносимости побочных явлений доза увеличивается на 50 мг каждые 3-4 дня до 150-200 мг в сутки на ночь для имипрамина [В отечественной практике имипрамин перед сном не применяется, т. к. препарат обладает определенным психостимулирующим действием. — Прим. ред.] или других препаратов в эквивалентных дозах (табл. 3.3).
В случае, если терапевтического эффекта не отмечается на протяжении 3-4 недель, дозировку следует медленно повысить, опять же, насколько позволяют побочные эффекты. Максимальная суточная доза большинства ТЦА эквивалентна 300 мг имипрамина, хотя некоторые пациенты, у которых препарат быстро метаболизируется, могут хорошо переносить и более высокие дозы. Считается, что окончательная дозировка достигнута, если у пациента отмечается терапевтический эффект при отсутствии серьезных побочных явлений. Пожилые больные должны начинать лечение с трети или половины обычной взрослой дозы с более длительными интервалами между изменениями дозировки. Если пациент принимает максимальную дозу препарата на протяжении 4-6 недель без терапевтического эффекта, курс лечения должен рассматриваться как неудачный. Прекращение лечения осуществляется посредством постепенного снижения дозы во избежание появления симптомов отмены, включающих гастроэнтерологические расстройства и головокружение.

Уровень в крови

При приеме препарата внутрь существуют значительные индивидуальные различия стабильной концентрации антидепрессанта в плазме крови. Многие исследователи пытались выявить связь между уровнем ТЦА в крови и терапевтическим эффектом, аналогично тому, как это уже было сделано в отношении дигоксина, аминофиллина и антиконвульсантов. Уровень ТЦА и прочих циклических антидепрессантов в крови измерить сложно, т. к. эти препараты циркулируют в очень низких концентрациях. В настоящее время для анализа используются в основном методы газовой хроматографии, высокоинтенсивной жидкостной хроматографии и радиоиммунного анализа. Литературные данные о взаимоотношении между уровнем антидепрессанта в крови и терапевтическим эффектом часто неубедительны или противоречивы.
Из всех доступных сегодня циклических и нециклических антидепрессантов лишь четыре препарата изучены настолько хорошо, чтобы возможно было сделать заключение об их уровне в крови при лечении депрессии: имипрамин, дезипрамин, амитриптилин и нортриптилин. Сывороточные уровни других циклических и нециклических антидепрессантов к настоящему времени изучены недостаточно хорошо для того, чтобы быть клинически значимыми, исключая подтверждение наличия препарата в крови или определение чрезмерно высокого уровня препарата в плазме при передозировке.
Большинство исследований имипрамина подтверждают линейное взаимоотношение между терапевтическим эффектом и уровнем в крови исходного препарата и его деметилированного метаболита дезипрамина. Считается, что у пациентов с совокупным уровнем имипрамина и дезипрамина выше 225 нг/мл достигается более выраженное улучшение, чем у пациентов с более низким уровнем. Дезипрамин в качестве исходного препарата также обладает линейным взаимоотношением с клиническим эффектом: при концентрации выше 125 нг/мл эффект будет выше, чем при более низком уровне.
Уровень нортриптилина в плазме крови изучен лучше других антидепрессантов. Открыто более сложное его соотношение с клиническим эффектом, чем у имипрамина или дезипрамина — выявлена корреляция в виде перевернутой буквы U, иногда называемая терапевтическим окном. Клиническое улучшение коррелирует с уровнем препарата в крови в диапазоне 50-150 нг/мл. Причины более слабого ответа на дозы свыше 150 нг/мл неизвестны, но, представляется, что они не связаны с каким-либо токсическим эффектом, доступным измерению, хотя терапевтическое окно является узким. Исследования амитриптилина принесли противоречивые результаты: различные исследователи отмечали линейное взаимоотношение, нелинейное взаимоотношение и отсутствие взаимосвязи между уровнем препарата в крови и терапевтическим эффектом.
Причины трудностей, мешающих достичь единого мнения относительно оптимального уровня препаратов в крови, не вполне ясны. Возможно, что противоречивые результаты получены вследствие включения смешанных популяций больных с депрессией. Некоторые пациенты изначально могли быть плохими кандидатами для медикаментозной терапии, другие же, напротив, хорошо подходили для нее, у третьих могла развиться спонтанная ремиссия при субтерапевтическом уровне антидепрессанта. К этому следует добавить трудности, связанные с проведением анализа содержания ТЦА в крови, которые могли приводить к ошибкам при измерении уровня препарата, особенно в более ранних исследованиях. С другой стороны, уровень в плазме новых антидепрессантов также не коррелирует с клиническим эффектом.
Хотя клиническое наблюдение и оценка продолжают оставаться лучшим способом достижения максимального терапевтического эффекта без развития тяжелых побочных явлений, определение уровня имипрамина, дезипрамина и нортриптилина в крови может использоваться в некоторых нижеперечисленных ситуациях:
1. Оценка соблюдения режима терапии (приема таблеток).
2. Подтверждение быстрого метаболизма, приводящего к недостаточной эффективности. Быстрый метаболизм может быть обусловлен генетическими различиями или индукцией печеночных ферментов антиконвульсантами, курением и прочими агентами.
3. Подтверждение медленного метаболизма (при развитии выраженных побочных эффектов в низких дозах).
4. Подтверждение перед прекращением курса терапии, что была достигнута адекватная концентрация препарата в крови.
Определение концентрации препарата в крови следует проводить, когда она достигает стабильной фазы (спустя как минимум 5 дней после изменения дозы у здоровых взрослых лиц; несколько позже у пожилых людей) и спустя 10-14 часов после последнего приема препарата. Следует также помнить, что данные об уровне антидепрессантов в крови могут различаться в разных лабораториях. Поэтому при использовании определения уровня ТЦА в крови необходимо убедиться в надежности лаборатории, в которой предполагается делать анализы.