Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

Литий

Литий комбинируется с антидепрессантами в двух основных случаях: (а) лечение острой депрессии в рамках биполярного расстройства для профилактики перехода в манию и (б) усиление антидепрессивного ответа. Ранее была хорошо изучена и одобрена комбинация лития с ТЦА. Присоединение лития у больных, резистентных к терапии СИОЗС, ТЦА или ИМАО (обычный уровень в плазме крови 0,4 мэкв/л или выше), примерно в половине случаев вызывает улучшение состояния в течение от нескольких дней до нескольких недель лечения. Стратегия потенцирования СИОЗС литием не столь распространена, как в случае с ТЦА; некоторые данные убеждают в том, что эффект при комбинации лития с ТЦА — более выраженный и стойкий, чем с СИОЗС (более расширенное обсуждение приведено в разделе 4).

L-трийодтиронин

Другой хорошо изученной стратегией лечения больных с частичным эффектом ТЦА является использование Т3 (25-50 мкг в сутки). Большинство респондеров имели нормальную функцию щитовидной железы. Респондерами чаще были женщины с выраженной утомляемостью и психомоторной заторможенностью. Улучшение наступает обычно в течение 2 недель, а максимальный эффект развивается в течение 4 недель. Врачи редко проводят потенцирование терапии СИОЗС L-трийодтиронином, предпочитая другие комбинации.

Присоединение второго антидепрессанта

Наблюдение за больными, переводимыми с ТЦА на СИОЗС (вследствие недостаточной эффективности), показало, что в ответ на комбинацию этих препаратов может развиваться выраженное улучшение. Это привело к попыткам присоединения низких доз таких ТЦА, как дезипрамин или нортриптилин, частичным респондерам или нонреспондерам на СИОЗС. Эта комбинация применяется в клинической практике для борьбы с резистентностью или утратой эффекта СИОЗС (ТЦА назначают, начиная с малых доз (10 мг), и доводят до 75 мг). Другое наблюдение указывает на возможность развития более быстрого антидепрессивного эффекта у некоторых больных при приеме комбинации флуоксетина и дезипрамина. [Дезипрамин является достаточно мощным и селективным норадренергическим антидепрессантом. — Прим. ред.] Несмотря на низкие дозировки ТЦА, применяемые при данной методике, рекомендован контроль за уровнем ТЦА в плазме. В противном случае у некоторых пациентов вследствие подавления СИОЗС печеночного метаболизма ТЦА могут возникать высокие и, возможно, токсические уровни ТЦА в плазме. В последние годы, однако, эта методика все чаще уступает место комбинации СИОЗС с новыми препаратами. Например, присоединение бупропиона к СИОЗС, первоначально применяемое для уменьшения сексуальной дисфункции, проявило себя как образец эффективного антидепрессивного лечения. Используемые дозировки бупропиона колеблются от 100 мг в сутки до полноценной антидепрессивной дозы. Случаи развития судорожных припадков при применении данной комбинации препаратов редки. Основными побочными явлениями, ограничивающими применение, являются перевозбуждение и бессонница. Комбинация СИОЗС с бупропионом эффективна также при апатии, вызванной СИОЗС, коморбидном расстройстве активности внимания у детей и подростков, а также сексуальной дисфункции. Присоединение к СИОЗС миртазапина также усиливает антидепрессивный эффект, иногда помогает при сексуальной дисфункции и улучшает сон. Значительный интерес представляет также возможность ребоксетина, селективного ингибитора обратного захвата норадреналина, в комбинации с СИОЗС форсировать развитие антидепрессивного эффекта и повышать активность и мотивацию у больных. Никогда не следует комбинировать ИМАО с СИОЗС или кломипрамином из-за высокого риска токсического действия на ЦНС (так называемого серотонинового синдрома) и летального исхода.

Прочие стратегии потенцирования и комбинирования

С целью повышения эффективности терапии в клинической практике к СИОЗС добавлялось множество систематически неисследованных фармакологических агентов (психостимуляторы, агонисты дофамина и буспирон). Хотя психостимуляторы могут увеличивать уровень антидепрессантов в плазме, улучшение состояния больных, скорее, связано с усилением дофаминергической и норадренергической нейротрансмиссии. Эффективные дозы психостимуляторов определялись обычно эмпирическим путем. Типичные дозировки для декстроамфетамина варьируют в диапазоне от 2,5 до 10 мг два раза в сутки и для метилфенидата от 10 мг два раза в сутки до 20 мг три раза в сутки. Случаев злоупотребления психостимуляторами при данном методе отмечено не было, тем не менее следует проявлять осторожность при лечении пациентов с наличием в анамнезе случаев злоупотребления кокаином или стимуляторами. Кроме того, не рекомендуется применять психостимуляторы у тех пациентов, у которых в период лечения СИОЗС отмечаются ажитация и бессонница. Некоторые врачи пользуются другими клиническими методиками, основывающимися на возможном позитивном эффекте потенцирования дофаминергических механизмов. С этой целью применяются бромокриптин и перголид. Описано несколько случаев усиления антидепрессивного эффекта амантадином, и особенно прамипексолом, но систематизированные данные, доказывающие их эффективность, отсутствуют. Контролируемые исследования потенцирования действия антидепрессантов буспироном принесли противоречивые результаты. Препарат, по-видимому, обладает способностью ускорять и усиливать эффект СИОЗС. Атипичный β-блокатор пиндолол вследствие своего антагонизма к 5-HT1А-рецепторам способен усиливать серотонинергическую активность и, следовательно, усиливать действие СИОЗС. В дозе 2,5-5 мг три раза в сутки этот препарат может ускорять развитие антидепрессивного эффекта у некоторых пациентов, но его эффективность у резистентных больных является сомнительной.
Интересно, что значительное число комбинаций с антидепрессантами потенциально способны уменьшить сексуальную дисфункцию, вызываемую СИОЗС. К этим препаратам относятся бупропион, миртазапин, дофаминергические средства, психостимуляторы и буспирон.


Другие новые антидепрессанты

Бупропион

[Бупропион не зарегистрирован в России. — Прим. ред.]
Бупропион является производным фенилэтиламина и эффективен при лечении депрессии. Структурно бупропион близок к амфетаминам и симпатомиметику диэтилпропиону. Таким образом, не удивительно, что при лечении им депрессии отмечаются некоторые эффекты, похожие на эффекты психостимуляторов.
Лечение начинают обычно с дозы 100 мг два раза в сутки, с дальнейшим увеличением до 100 мг три раза в сутки в зависимости от переносимости. Начальный антидепрессивный эффект становится очевидным в течение 2-4 недель. Хотя обычно препарат переносится хорошо, вскоре после начала лечения у больного может появиться ажитация, беспокойство, бессонница, тревога или гастроэнтерологические побочные явления. При возникновении ажитации можно временно снизить дозировку или дополнительно назначить бензодиазепины. При бессоннице, вызванной бупропионом, точно так же, как и для СИОЗС, эффективен пероральный прием перед сном клоназепама в дозе 0,5 мг или тразодона в дозе 50-150 мг. Пациентам, у которых не отмечается улучшение, суточная доза бупропиона может быть доведена до 450 мг. Вследствие риска развития судорожных припадков, суточная доза не должна превышать 450 мг. При этом разовый прием бупропиона не должен превышать дозы в 150 мг; дозы в 150 мг не должны приниматься чаще чем 1 раз в 4 часа. Вероятность развития судорожных припадков составляет 0,4%, что несколько выше, чем у других антидепрессантов. Существует бупропион и в медленно высвобождающейся форме (таб. 100 и 150 мг). Такая лекарственная форма снижает вероятность развития острых побочных эффектов и делает безопасной разовую дозу в 200 мг. Несмотря на отсутствие контролируемых исследований, популярны комбинации бупропиона с СИОЗС и венлафаксином.
У бупропиона отсутствуют выраженные антихолинергические свойства. Он также не вызывает ортостатическую гипотензию и клинически значимое нарушение сердечной проводимости. Как известно, бупропион обладает способностью ингибировать изофермент 2D6 цитохрома P450. Поэтому в комбинации с флуоксетином или пароксетином (оба препарата являются субстратом фермента 2D6) уровень СИОЗС в плазме может возрастать. В отличие от СИОЗС бупропион практически не вызывает сексуальной дисфункции; существуют единичные сообщения о способности бупропиона повышать либидо. По сравнению с остальными антидепрессантами бупропион имеет меньший риск развития мании у пациентов, находящихся в депрессивной фазе биполярного расстройства, и в особенности у больных, страдающих биполярным расстройством II-го типа, с быстрой сменой фаз. У некоторых пациентов бупропион все же вызывает переход в манию. Препарат не рекомендуется применять у больных с нервной анорексией и булимией, так как через некоторое время отмечается высокий риск развития судорожных припадков. Однако свойство бупропиона снижать аппетит, похожее на действие психостимуляторов, может быть особенно полезным у депрессивных пациентов с гиперфагией или у тех, кто набрал избыточный вес в ходе лечения ТЦА. Под разными торговыми названиями бупропион представлен на отечественном рынке в качестве средства для лечения никотиновой зависимости и по разным данным оказывается гораздо эффективнее, чем никотиновый пластырь. [В Европе этот препарат известен под названием Зибан. — Прим. ред.]