Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

Подготовка к назначению СИОЗС

У любого пациента с вновь выявленной депрессией необходимо собрать медицинский анамнез, провести физикальное обследование и, если возможно, лабораторные исследования, такие как функциональные тесты щитовидной железы. Однако перед назначением СИОЗС никаких специальных медицинских тестов проводить нет необходимости. Важно подробно обсудить с пациентом наиболее частые побочные эффекты. Информирование пациента поможет ему понять возможные соматические симптомы и улучшит соблюдение режима терапии. Как и для всех антидепрессантов, в беседе с пациентом важно подчеркнуть, что терапевтическое улучшение развивается обычно лишь спустя несколько недель и что препараты неэффективны, если нарушать схему лечения и применять их только по мере необходимости.

Лекарственные взаимодействия с СИОЗС

Учитывая сходную эффективность всех СИОЗС, для выделения препарата первого выбора внутри группы некоторые компании используют спектр лекарственных взаимодействий. Однако, принимая во внимание широкое применение СИОЗС, упоминания о клинически значимых лекарственных взаимодействиях с ними встречаются крайне редко. Если пациенты принимают медикаменты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются изоэнзимами, ингибируемыми СИОЗС, то лечащий врач должен осторожно подбирать подходящую дозу. Наиболее выраженную способность подавлять активность системы изоферментов цитохрома P450 in vitro имеет циталопрам. Цитохром P450 представляет наибольший интерес из ферментов, обуславливающих лекарственные взаимодействия психотропных средств (например, с ТЦА, антипсихотиками, β-блокаторами). Способностью подавлять активность цитохрома P450 обладают флуоксетин и его метаболиты, пароксетин, и несколько меньше сертралин. Однако при назначении любого СИОЗС следует помнить о возможности усиления терапевтических или токсических эффектов других одновременно назначенных препаратов, метаболизируемых изоферментом цитохрома P450 2D6. В частности, если СИОЗС назначаются в комбинации с ТЦА, то ТЦА необходимо применять в меньших дозах и следить за их уровнем в плазме крови. Учитывая высокую емкость системы цитохрома P450 3A3/3A4, угнетение активности этого изофермента СИОЗС не имеет серьезного значения, хотя флувоксамин и несколько меньше флуоксетин, могут в некоторой степени вызывать его ингибирование. Высокий уровень связывания СИОЗС с протеинами мало влияет на взаимодействие лекарственных средств, так как даже если другой препарат вытесняется с белка-переносчика, результатом является лишь метаболизация возросшего количества свободного препарата.

Применение у пожилых

Пожилые пациенты в основном легче переносят побочные эффекты СИОЗС, чем антихолинергические и кардиоваскулярные побочные эффекты ТЦА и родственных им циклических соединений. Однако у пожилых людей может быть нарушен печеночный метаболизм, особенно так называемая 1-ая фаза реакции, которая включает деметилирование и гидроксилирование. Эти процессы необходимы для метаболизма как СИОЗС, так и циклических антидепрессантов. Кроме того, может быть снижена функция почек и возрастает чувствительность органов-мишеней к эффектам антидепрессантов. В клиническом отношении это означает, что пожилые пациенты должны получать меньшие дозы в начале терапии; титрацию дозы следует проводить медленно, а максимальная терапевтическая дозировка должна быть меньше, чем у молодых больных. Учитывая широкое терапевтическое окно новых препаратов, в случаях, когда пациент хорошо переносит лечение, следует применять полноценные дозировки, прежде чем признавать лечение неудачным.

Применение при беременности

Накоплено много данных о применении СИОЗС при беременности, хотя большая часть этой информации касается флуоксетина. В проспективном исследовании 128 беременных женщин в ходе первого триместра беременности принимали флуоксетин в дозе от 10 до 80 мг/в день (в среднем 25,8 мг). У них не было обнаружено увеличения частоты пороков развития в сравнении с группами женщин, принимающих ТЦА и препараты, не являющиеся тератогенами. Отмечена более высокая, хотя и статистически незначимая частота выкидышей у женщин, принимающих флуоксетин (13,5%) и ТЦА (12,2%), по сравнению с женщинами, принимавшими препараты, достоверно не обладающие тератогенным эффектом (6,8%). В этом исследовании не было установлено, является ли возрастание частоты выкидышей биологически значимым, и, если это так, то обусловлен ли данный факт приемом препаратов или связан с наличием депрессивного расстройства. Решение о продолжении антидепрессивной терапии должно приниматься индивидуально, однако, следует помнить о том, что последствия тяжелой нелеченой депрессии для здоровья матери и плода могут быть гораздо серьезнее неустановленного риска флуоксетина и ТЦА. Обширные данные по использованию флуоксетина при беременности согласуются с данными, полученными в эру трициклических антидепрессантов, о том, что эти препараты не обладают явным тератогенным эффектом. Последующие исследования детей, подвергавшихся in utero воздействию флуоксетина, также не обнаружили никаких признаков влияния флуоксетина на развитие плода. Тем не менее, если возможно, то следует сводить к минимуму применение при беременности любых препаратов и тщательно продумывать план терапии с использованием альтернативных методов лечения, таких как психотерапия (например, когнитивно-бихевиоральная терапия [КБТ]). В качестве безопасной альтернативы при тяжелых депрессиях представляется использование ЭСТ.

Отдельные препараты

Все СИОЗС имеют сходные побочные эффекты и спектр эффективности. Однако существуют некоторые различия, заслуживающие отдельного обсуждения.

Флуоксетин

Флуоксетин обладает отчетливой эффективностью при большой депрессии. Существуют отдельные данные о том, что он может иметь некоторые преимущества (как и ИМАО) над ТЦА при лечении атипичной депрессии (данный аспект обсуждался выше). Остается неясным, являются ли СИОЗС столь же эффективными, как и ТЦА, при лечении наиболее тяжелых меланхолических депрессий. Учитывая широкий спектр расстройств настроения, а также тревожных и прочих расстройств, при которых СИОЗС эффективны, они могут рассматриваться не просто как антидепрессанты, а более широко. Например, флуоксетин в дополнение к своей эффективности при депрессии и ее подтипах имеет подтвержденную эффективность при ОКР, ПТСР, предменструальном синдроме и ПДР (предменструальном дисфорическом расстройстве), паническом расстройстве, социальной фобии и булимии. Прием флуоксетина обычно начинают с дозы 20 мг один раз в сутки, в основном утром, т. к. у некоторых пациентов он может оказывать активирующее действие. Впрочем, вероятность развития активации в начале лечения равна вероятности развития седации. Дозы свыше 20 мг могут приниматься одномоментно или разделяться на несколько приемов. Хотя начальный антидепрессивный эффект развивается обычно в течение 2-4 недель, для наступления ремиссии часто требуется 6-12 недель. По этой причине, а также учитывая период полураспада флуоксетина (2-4 дня в среднем для флуоксетина и 7-9 дней для его активного метаболита норфлуоксетина), перед увеличением дозы целесообразно выждать не менее четырех недель.
Некоторые больные положительно реагируют на прием столь маленькой дозы, как 5 мг в сутки. Вследствие этого, пациенты с низкой толерантностью к развитию побочных эффектов флуоксетина в дозе 20 мг могут принимать капсулы по 10 мг, растворять содержимое капсулы в жидкости и затем принимать его дробно в более низких дозах, или принимать флуоксетин через день, что возможно, благодаря его длительному периоду полураспада. В качестве альтернативы пациент может быть переведен на другой СИОЗС. При ОКР и булимии могут потребоваться дозы флуоксетина от 60 до 80 мг/сут, но при депрессии адекватной дозировкой являются обычно 20-40 мг/сут. Использование минимально эффективных доз уменьшает выраженность побочных эффектов и, следовательно, улучшает соблюдение больным режима терапии. Существуют данные, что поддерживающая терапия может быть эффективна при приеме препарата в дозе 60-90 мг один раз в неделю. Флуоксетин был первым антидепрессантом, доказавшим свою эффективность у детей и подростков.
Побочные эффекты флуоксетина наиболее часто развиваются в начале лечения и проявляются в виде ажитации, напоминающей акатизию, и бессонницы. Если симптомы острые, стойкие и тяжело переносятся больным, то может потребоваться снижение дозировки либо временное назначение β-адреноблокаторов или бензодиазепинов. Существуют данные, что для коррекции нарушений, возникающих в начале лечения флуоксетином, особенно эффективен клоназепам в дозе 0,25-0,5 мг два раза в день. Тразодон в дозе 50 мг на ночь превосходил плацебо по способности корригировать бессонницу, вызванную СИОЗС или бупропионом. Альтернативой является использование клоназепама в дозе 0,5-1,0 мг на ночь. Некоторые пациенты, получающие флуоксетин в комбинации с тразодоном, жалуются на утрату ясности мышления. У незначительной части пациентов, получающих флуоксетин, может развиваться дневная седация. И у мужчин, и у женщин нередко отмечается сексуальная дисфункция, наиболее часто в виде задержанной эякуляции и аноргазмии. У некоторых пациентов данные симптомы могут явиться причиной прекращения приема препарата. В отличие от циклических антидепрессантов, флуоксетин не склонен вызывать увеличение веса; у некоторых пациентов, особенно получающих высокие дозы, может иметь место потеря веса. У пациентов с биполярным расстройством флуоксетин может ускорять переход в манию. Прочие побочные эффекты включают тошноту, головную боль и диарею.
Следует помнить о потенциальных лекарственных взаимодействиях, так как они могут отмечаться на протяжении нескольких недель после прекращения терапии вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита флуоксетина-норфлуоксетина. Флуоксетин не должен назначаться одновременно с ИМАО; более того, после отмены флуоксетина должно пройти не менее пяти недель до начала применения ИМАО. Вместе с тем длительный период полувыведения способствует смягчению симптомов, возникающих при резкой отмене препарата, что часто бывает при использовании других СИОЗС. Данные симптомы включают головокружение, бессонницу, тошноту, гриппоподобные явления или повторное появление депрессивных или тревожных симптомов.
Основным преимуществом флуоксетина и прочих СИОЗС, а также других новых препаратов, является намного меньшая опасность при передозировке по сравнению с циклическими антидепрессантами или ИМАО.