Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

Кроме ортостатической гипотензии (и рефлекторной тахикардии), прием рисперидона может сопровождаться седацией, бессонницей и нарушением концентрации внимания. Также сообщается о случаях развития головокружения, галактореи, сексуальных дисфункций и увеличения веса. Подобно другим антагонистам D2-рецепторов, рисперидон может вызывать позднюю дискинезию. При приеме рисперидона отмечались случаи злокачественного нейролептического синдрома, хотя риск развития подобных состояний несомненно меньше, чем при использовании классических нейролептиков. Повышение уровня пролактина, приводящее к галакторее и нарушениям менструального цикла у женщин, объясняется, вероятно, комбинацией антагонизма к D2-рецепторам и высокого сродства к 5HT2А-рецепторам. Отдаленные результаты повышенного уровня пролактина, если таковые имеются, особенно при отсутствии побочных явлений или нарушений менструального цикла, неясны.

Оланзапин

Оланзапин (2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено-[2,3-b][1,5]-бензодиазепин) представляет собой тиенобензодиазепиновое соединение, родственное клозапину. Подобно клозапину, он взаимодействует с различными подтипами рецепторов, в том числе с D1 и D2 дофаминовыми рецепторами, серотониновыми рецепторами (5-HT2А, 5-HT2С, 5-HT6), Н1 гистаминовыми рецепторами и мускариновыми холинергическими рецепторами (табл. 2.2). В клинических исследованиях оланзапин был, как минимум, столь же эффективен, как галоперидол, и показал лучшую переносимость. Некоторые данные указывают на то, что он может быть эффективнее галоперидола при лечении негативных симптомов шизофрении, но для получения достоверных доказательств этого требуются дополнительные исследования. [В литературе уже имеется достаточное число рандомизированных исследований, показывающих преимущество оланзапина над галоперидолом в редукции негативной симптоматики. Обзор этих работ приводился нами ранее (С.Н. Мосолов. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. — М, 2001. — 237 с.) — Прим. ред.]
При лечении шизофрении оланзапин обычно назначается однократно в дозе 10 мг, хотя у некоторых пациентов, особенно чувствительных к седативному эффекту, лучше начинать с 5 мг. Рекомендуемая максимальная доза составляет 20 мг/сутки, но и более высокие дозировки переносятся хорошо. Средний диапазон терапевтических доз составляет 10-20 мг в сутки. Препарат достигает пика концентрации в плазме крови через 5-8 часов. Период полувыведения составляет около 35 часов. Другие препараты не влияют на уровень оланзапина в плазме крови. Оланзапин не влияет на длительность интервала QT, так что необходимости в предварительном снятии ЭКГ нет. Наиболее частые побочные эффекты — умеренная седация и увеличение веса тела. В клинических исследованиях увеличение веса отмечалось примерно у 40% пациентов. [Описано большое число отдельных наблюдений (около 100) развития инсулинонезависимого диабета (ИНД) при применении атипичных антипсихотиков (преимущественно клозапина и оланзапина), в том числе таких, когда гипергликемия исчезала после прекращения приема препарата. В больших ретроспективных исследованиях получены противоречивые результаты, в том числе в отношении прямой связи развития ИНД с повышением веса тела, у многих больных обнаружены предрасположенность к развитию диабета или латентный диабет еще до лечения антипсихотиками; независимых контролируемых проспективных исследований не проводилось. С учетом того, что риск развития ИНД в популяции больных шизофренией более чем в 2-4 раза выше по сравнению со здоровыми, однозначно утверждать о наличии каузальной связи между впервые выявленным диабетом и применением атипичных антипсихотиков не представляется возможным. В том числе, нет данных, объясняющих появление метаболического синдрома исключительно психофармакологической терапией. В связи с вышеизложенным, может быть рекомендовано проведение теста на толерантность к глюкозе всем больным шизофренией до начала лечения и в процессе терапии атипичными антипсихотиками. — Прим. ред.] В отдельных случаях наблюдалось значительное увеличение веса в сочетании с впервые выявленным диабетом. ЭПС при приеме оланзапина в дозе 20 мг в сутки по частоте не превосходили таковые при применении плацебо.

Кветиапин

Кветиапин (Сероквель) представляет собой дибензотиазепиновое соединение с относительно низким аффинитетом к 5-HT1А- и 5-HT2А-рецепторам, умеренным или высоким аффинитетом к α1-, α2- и Н1-рецепторам и более низкой активностью в отношении D1, D2, D3, D4 и D5-дофаминовых рецепторов. Хотя препарат превосходит плацебо по эффективности в диапазоне доз от 150 до 800 мг, начальной дозировкой при шизофрении является 300 мг/сутки. Терапевтические дозы варьируются от 300 до 600 мг. Кветиапин обладает благоприятным спектром побочных явлений, особенно в отношении ЭПС (не отличается от плацебо во всем диапазоне доз). Начальная седация является основной причиной того, что терапия начинается с низких доз с последующим повышением. Могут развиваться увеличение веса и ортостатическая гипотензия, а также такие побочные эффекты, как бессонница, головная боль и сухость во рту. Кветиапин не вызывает повышения уровня пролактина. Вследствие короткого периода полураспада кветиапин рекомендуется принимать 2 или 3 раза в сутки. Например, лечение начинается с дозы 25 мг утром и на ночь, а затем доза увеличивается по мере исчезновения седации. На практике более высокие дозы, как правило, принимаются на ночь. Увеличение веса не представляет собой большой проблемы. В токсикологических исследованиях на собаках обнаружено появление катаракты, но значение данного наблюдения для применения кветиапина у людей неясно. Хотя в США в инструкции по применению препарата рекомендуется проводить исходное и последующие обследования с помощью щелевой лампы, данных о связи кветиапина с развитием катаракты у людей не существует.

Зипразидон

Зипразидон (Зелдокс) является 3-бензисотиазолил-пиперазиновым производным с высоким аффинитетом в отношении 5-HT2А и умеренным — в отношении D2-рецепторов. Кроме того, препарат блокирует 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT1А и 5-HT1С-рецепторы. Подобно другим атипичным антипсихотикам, зипразидон является умеренным блокатором α1- и Н1-гистаминовых рецепторов. Регистрация данного препарата вначале была задержана FDA на основании данных относительно его способности вызывать удлинение интервала QT. [Хотя в последующем эти данные не подтвердились, в некоторых случаях препарат способен вызывать небольшое или умеренное удлинение интервала QT на ЭКГ. Поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с брадикардией и электролитным дисбалансом, а также сочетать с препаратами, приводящими к удлинению интервала QT. Если интервал QT на ЭКГ превышает 500 мсек, применение зипразидона следует отменить. — Прим. ред.] Хотя ко времени написания данной работы опыт клинического применения зипразидона был невелик, имеющиеся данные клинических исследований указывают на то, что зипразидон является эффективным препаратом, не превосходящим, однако, другие атипичные антипсихотики. Вследствие того что зипразидон, по-видимому, редко вызывает увеличение веса и повышение уровня пролактина в плазме крови, ожидается, что он окажется полезным дополнением в арсенале антипсихотических средств. Наиболее частым побочным эффектом является седация, однако она развивается менее чем у 20% пациентов. Известно, что зипразидон имеет короткий период полувыведения (4-5 часов) и что уровень препарата в плазме возрастает при его приеме с пищей. Поэтому препарат целесообразно назначать дважды в день во время приема пищи. Хотя точные рекомендации по дозировке еще не разработаны, эффективные дозы колеблются, по-видимому, в диапазоне от 40 до 80 мг. Действие более высоких доз изучается. [В настоящее время интервал терапевтических доз составляет 80—160 мг/сут. Доза распределяется на 2 приема в день. — Прим. ред.] ЭПС редко возникают при дозе 40 мг/сут, однако при дозировке 80 мг/сут они отмечаются у 9% пациентов, а в 15% случаев отмечается акатизия. Ожидается появление короткодействующих инъекционных форм зипразидона для ургентного применения.


Применение антипсихотических препаратов во время беременности и лактации

Антипсихотические препараты, как правило, способны проникать через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры и попадать в плод и в амниотическую жидкость. Наиболее тщательно изучено применение при беременности хлорпромазина, хотя также исследовалась и тератогенность других препаратов. Четких признаков тератогенности выявлено не было. Однако, учитывая относительный недостаток данных, применения антипсихотических препаратов при беременности, особенно в первом триместре, лучше избегать. Тем не менее существует множество ситуаций, при которых отсутствие лечения матери создает больший риск для плода, чем любой из нейролептиков. В этом случае требуется тщательная клиническая оценка состояния. В некоторых сообщениях и обзорах указывается на то, что беременная женщина и плод хорошо переносили лечение традиционными нейролептиками, клозапином и атипичными антипсихотиками.
Собрано много данных о проблемах, возникающих при назначении нейролептиков на поздних сроках беременности. Хлорпромазин увеличивает риск развития желтухи новорожденных. Кроме того, существуют сообщения о том, что у матерей, лечившихся антипсихотическими препаратами, рождаются дети с признаками ЭПС. Период полувыведения антипсихотиков у плода составляет как минимум 7-10 дней. Чтобы избежать появления у новорожденного ЭПС, рекомендуется отменить нейролептики у матери за 2 недели до предполагаемой даты родов. Если отмена препарата несет серьезный риск возобновления психоза у матери, врачу следует более тщательно взвесить все за и против продолжения нейролептической терапии.