Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

5. Следует наблюдать за появлением у пациента акинезии, депрессивных симптомов или отрешенности, при нарастании которых необходимо снизить дозировку. Часто наблюдаются паркинсонизм и акатизия, которые также требуют дополнительной коррекции.
6. При снижении дозы ухудшение состояния может наступить в течение нескольких недель. Поэтому врач должен наблюдать за пациентом в течение длительного времени, прежде чем сделать заключение о том, что снижение дозы прошло успешно.

Симптоматическое назначение антипсихотических препаратов

Нейролептики часто применяются для быстрого купирования психотических симптомов или возбуждения. Хотя данная тактика встречается достаточно часто, симптоматическое назначение нейролептиков отражает, по всей вероятности, отсутствие точного диагноза или стратегии лечения. Прерывистый режим дозирования редко позволяет достичь адекватного терапевтического ответа. Кроме того, подобный режим приема может вводить врача в заблуждение относительно суточного количества препарата, получаемого пациентом. Прерывистое назначение антипсихотического препарата для купирования психотических симптомов, как правило, неэффективно и напоминает симптоматическое применение антидепрессанта.
В случаях длительного симптоматического приема антипсихотических препаратов необходимо тщательное врачебное наблюдение, так как в подобных случаях прием нейролептиков может маскировать или отягощать побочные эффекты или недиагностированные соматические заболевания. Например, пациенту с акатизией, развившейся на фоне приема типичных нейролептиков, могут быть назначены чрезмерные дозы препаратов, так как данный симптом можно ошибочно принять за усиление психомоторного возбуждения. Для достижения седативного эффекта предпочтительнее назначение бензодиазепинов (например, лоразепама), чем седативных антипсихотиков, так как бензодиазепины более безопасны и лучше переносятся по сравнению с высокими дозами нейролептиков (например, более 6 мг рисперидона в сутки) (см. главу 5). Следует помнить, что тревога, страх и ажитация могут усиливать даже галлюцинаторные феномены, и в таких случаях анксиолитическая терапия более адекватна, чем дополнительное назначение нейролептиков.

Клозапин

В нескольких рандомизированных клинических исследованиях (хотя большинство из них были короткими), а также по результатам клинических наблюдений, клозапин показал большую эффективность при купировании симптомов шизофрении и предотвращении рецидивов, чем традиционные антипсихотические препараты. Очевидно, что клозапин эффективен и при шизоаффективных расстройствах, а также у некоторых больных с резистентным к терапии биполярным расстройством. Кроме того, в низких дозах клозапин эффективен при лечении психотических симптомов, связанных с приемом L-допы, у пациентов с болезнью Паркинсона — группа больных, которые не переносят традиционных нейролептиков — антагонистов D2-рецепторов. Значительным преимуществом клозапина является практически полное отсутствие ЭПС и низкий риск развития поздней дискинезии. Таким образом, клозапин может применяться не только для лечения резистентных больных, но также у пациентов с тяжелыми ЭПС, включая акатизию, и непереносимостью типичных нейролептиков. Существуют данные, что клозапин улучшает проявления поздней дискинезии, хотя для подтверждения данной точки зрения требуются дальнейшие исследования.
К сожалению, применение клозапина связано с развитием достаточно выраженных побочных эффектов, что ограничивает его широкое применение. Клозапин был впервые введен в клиническую практику в 1960-х годах, но от его повсеместного использования пришлось отказаться в связи с высокой частотой развития агранулоцитоза. В США клозапин был зарегистрирован в 1990 году. В первые шесть месяцев терапии клозапином абсолютно необходимо определять количество гранулоцитов каждую неделю, после чего анализ можно проводить раз в две недели. Частота развития агранулоцитоза при приеме клозапина составляет примерно 1%, хотя в некоторых исследованиях этот показатель был выше. Несмотря на проведение соответствующего мониторинга, в США отмечались летальные исходы от агранулоцитоза, связанного с приемом клозапина. Более 95% случаев агранулоцитоза развивается в течение первых шести месяцев терапии, при этом наибольший риск отмечается между 4-й и 18-й неделями. Риск развития агранулоцитоза выше у женщин и увеличивается с возрастом. Механизм развития агранулоцитоза неизвестен.
Как уже упоминалось, клозапин имеет невысокий аффинитет к D2-дофаминовым рецепторам и более высокий коэффициент сродства к D4, чем к D2 рецепторам по сравнению с типичными нейролептиками. Однако роль D4-дофаминовых рецепторов в развитии клинического эффекта, если таковая имеется, остается неясной. Невысокий аффинитет клозапина к D2-дофаминовым рецепторам и высокий к 5-HT2А серотониновым рецепторам во многом объясняют отсутствие у препарата ЭПС. Клозапин также взаимодействует с D1- и D3-дофаминовыми рецепторами, 5-HT6 и 5-HT7 серотониновыми рецепторами, α1-адренорецепторами, гистаминовыми Н1-рецепторами и мускариновыми холинергическими рецепторами. Механизм его уникальной эффективности неясен.
Для уменьшения выраженности побочных эффектов терапию клозапином начинают с дозы 12,5-25 мг 1 раз в сутки, увеличивая затем до 25 мг дважды в день, после чего дозу наращивают в течение 2-3 недель до 300-400 мг. Не рекомендуется увеличивать дозировку более чем на 25 мг в сутки. Дальнейшее увеличение дозы проводят не более 100 мг в неделю. На первом месяце терапии важно проводить тщательный контроль для предупреждения развития выраженной тахикардии и ортостатической гипотензии. Если подобные побочные симптомы появляются, то дозу можно временно снизить, а затем снова пытаться повышать более медленно. У большинства больных эффект наступает при использовании дозировок 300-600 мг в сутки, разделенных на несколько приемов. У некоторых пациентов улучшение наступает при приеме 900 мг в сутки в несколько приемов, однако на фоне дозировок свыше 600 мг в сутки значительно возрастает риск развития судорожных припадков (с 1-2% до 3-5%). Оптимальная продолжительность лечения для выявления респондеров к клозапину остается неизвестной. В целом терапия клозапином должна продолжаться не менее 12 недель, хотя некоторые клиницисты рекомендуют значительно более длительный срок (около 6 месяцев) для достижения клинического эффекта.
Помимо агранулоцитоза, судорожных припадков и ортостатической гипотензии, прием клозапина может сопровождаться развитием и других побочных эффектов, таких как седация, слюнотечение, тахикардия (иногда стойкая), запоры, преходящая гипертермия и увеличение веса, которое может быть значительным (20-30% от исходной массы тела). Иногда отмечается эозинофилия без серьезных клинических последствий.
У некоторых больных при переходе с клозапина на другой антипсихотический препарат, например рисперидон, может отмечаться выраженное психомоторное возбуждение и даже усиление психотических симптомов. Механизм этого явления неизвестен, но наиболее вероятным объяснением служит развитие синдрома отмены. Поэтому при переходе на другой нейролептик рекомендуется постепенное снижение дозы клозапина.
Концентрация клозапина в плазме крови может возрастать при одновременном приеме препаратов, ингибирующих систему цитохрома P450, таких как циметидин и СИОЗС.

Рисперидон

Рисперидон сочетает в себе высокий аффинитет к D2-дофаминовым рецепторам с высоким аффинитетом к 5-HT2А рецепторам. Высокий аффинитет к D2-рецепторам делает рисперидон похожим на галоперидол, в то время как высокий аффинитет в отношении 5HT2А-рецепторов делает его похожим на клозапин. Рисперидон также обладает высоким сродством к α1- и α2-адренергическим рецепторам и низким сродством к мускариновым холинергическим рецепторам, что позволяет избежать антихолинергических побочных эффектов. Согласно проведенным исследованиям, а также раннему клиническому опыту применения, рисперидон столь же эффективен, как и галоперидол, а в некоторых случаях может быть и более эффективным. Рисперидон лучше переносится при использовании в малых дозах. При назначении в высоких терапевтических дозировках он способен вызывать ЭПС. По-видимому, как и для клозапина, эффективность рисперидона не слишком сильно возрастает с увеличением дозы. В целом, учитывая эффективность и переносимость, рисперидон обоснованно используется как препарат первого выбора.
Со времени введения рисперидона в клиническую практику средние дозировки снизились, а увеличение дозы стало проводиться медленнее. Лечение можно начинать с 1 мг 1-2 раза в сутки (пожилым и больным с нарушениями функций печени назначается 0,5 мг 2 раза в сутки). При хорошей переносимости дозировку на второй день можно увеличивать до 2 мг 2 раза в сутки, а на третий день — до 3 мг 2 раза в сутки. Однако в последнее время применяется более медленное увеличение дозы до 4-6 мг/сутки. Средняя дозировка, назначаемая в США при лечении шизофрении, составляет немногим более 4 мг/сут. У пожилых, а также у больных, у которых при начале терапии отмечалась ортостатическая гипотензия, дозу повышают медленнее. У пожилых больных шизофренией клинический эффект развивается в диапазоне доз 0,5-2 мг/сутки. Оптимальное антипсихотическое действие у большинства больных отмечается при приеме 6 мг или меньше в сутки (в несколько приемов). Если клинический эффект недостаточен, можно увеличивать дозу. Однако дозы выше 8 мг/сут не повышают эффективность, в то время как ЭПС становятся выраженнее. Риск развития ЭПС является дозозависимым. При дозе 10 мг в сутки и выше вероятность развития ЭПС сходна с риском развития ЭПС при приеме галоперидола.