Бауманн Урс, Перре Майнрад. Клиническая психология.

Гамма-амино-масляная кислота (ГАМК). Аминокислота ГАМК является важнейшим ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС. Примерно 30% всех синапсов в головном мозге — ГАМК-эргические. ГАМК-эргические синапсы расположены преимущественно в промежуточных нейронах и не имеют специфической локализации в ЦНС. Клиническая значимость этого медиатора стала очевидной, когда было открыто, что бензодиазепины оказывают свое психотропное действие через ГАМК-А-рецептор. Поскольку бензодиазепины снимают страх, судороги и вызывают сон и поэтому принадлежат к наиболее часто используемым лекарственным средствам, ГАМК-эргические синапсы возбудили огромный интерес. При этом оказалось, что бензодиазепины напрямую не влияют на высвобождение ГАМК, а повышают эффективность ГАМК-эргической передачи постсинаптически, посредством изменений в субъединицах рецептора. В результате фармакологических исследований с активацией и торможением этих «бензодиазепин-рецепторов» напрашивается предположение, что существуют также эндогенные вещества, которые, во-первых, высвобождаются при тревожных расстройствах и действуют анксиолитически, а во-вторых, вызывают тревожные расстройства посредством блокады и имеют функцию тревоги (Ballenger, 1995; Hellhammer & Ehlert, 1991).

3. Эндокринная система и нейропептиды

Головной мозг влияет на функции организма посредством гормонов железы мозгового придатка (гипофиза) и шишковидной железы (эпифиза). Гипофиз состоит из передней доли (аденогипофиза) и задней доли (нейрогипофиза) и связан с основанием черепа гипофизарным стеблем (инфундибулумом). Эпифиз располагается на задней стенке третьего желудочка; в английском языке он называется также «Pineal Gland» из-за своей формы, напоминающей сосновую шишку.
Высвобождение гипофизарных гормонов контролируется гипоталамусом. Специфические нейроны гипоталамуса обладают длинными аксонами, которые простираются в заднюю долю гипофиза, и гормоны выбрасываются в кровяной ток непосредственно нервными окончаниями. Другие нейроны гипоталамуса выбрасывают свои тропные гормоны в маленькую сосудистую систему, расположенную в гипофизарном стебле, которая продолжается в сосудистую сеть в передней доле. По этим мелким кровяным сосудам гипоталамические гормоны достигают рецепторов на клетках, продуцирующих гормоны. Для более подробного ознакомления рекомендуем обзорные работы: Немерофф (Nemeroff, 1992), а также Хелльхаммер и Киршбаум (Hellhammer & Kirschbaum, в печати). Психоэндокринологические данные, значимые для клиники, мы излагаем более подробно в другой работе (Hellhammer & Pirke, в печати).

3.1. Ось гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников

Высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) из передней доли гипофиза вызывается гипоталамическим кортикотропин-рилизинг-факторами (CRF; CRH), а также вазопрессином, который в качестве ко-фактора высвобождается примерно в половине CRF-нейронов. CRF вызывает синтез и высвобождение АКТГ, а АКТГ через кровяной ток высвобождает кортизол из коры надпочечников. АКТГ и кортизол, в свою очередь, в виде негативной обратной связи регулируют высвобождение CRF.
CRF ответствен не только за высвобождение АКТГ из гипофиза; будучи нейротрансмиттером, он выполняет также различные (синергические) функции в ЦНС. Введение дозы CRF в ЦНС подопытного животного симулирует полноценную стрессовую реакцию: быстро поднимаются артериальное давление, пульс, уровень адреналина, норадреналина и кортизола, снижается активность желудка и тонкого кишечника, активируются толстый кишечник и выделительные функции, гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось тормозится и наступают в точности те самые поведенческие реакции, которые, смотря по ситуации, могут наблюдаться у животного в состоянии страха. Поскольку CRF мобилизуется при (условных) тревожных расстройствах и, по-видимому, синхронизирует эндокринную, автономную и поведенческую стрессовую реакцию, то сегодня он считается клинически наиболее значимым нейропептидом. Стоит заметить, что СRF-нейроны тесно взаимодействуют с дорзальной норадренергической системой и в этом же смысле влияют на способность адаптации организма к нагрузке. Благодаря всем названным свойствам CRF этому нейропептиду приписывается значимая роль при психических (тревожных, депрессивных) и соматических расстройствах (синдроме раздраженной кишки, высоком кровяном давлении), в которых участвуют психические факторы (Hellhammer & Pirke, в печати).
АКТГ и кортизол выполняют также психотропные функции, оптимизируя способность ЦНС реагировать на стимулы, релевантные для нагрузки и избегания. Кортизол мобилизует энергетические резервы организма и таким образом способствует стойкому приспособлению к ситуациям перегрузки. При длительном стрессе стойкий гиперкортизолизм, вероятно, способствует возникновению инфекционных заболеваний, поскольку кортизол обладает иммуноподавляющими свойствами и поэтому ослабляет защитную систему. С другой стороны, при посттравматической стрессовой реакции и истощении может наступить гипокортизолизм, который, вероятно, понижает болевой порог и способствует возникновению атопических заболеваний. Наши собственные обследования психосоматических пациентов позволили предположить, что гипокортизолизм способствует возникновению упомянутых психических и психосоматических расстройств также за счет дезингибиции CRF в головном мозге. Еще одно патологическое изменение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси известно при депрессивном расстройстве; здесь, кажется, стойко повышаются CRF, АКТГ и кортизол. Вопрос в том, являются ли эти изменения причиной, коррелятом или следствием депрессивного расстройства (Hellhammer & Pirke, в печати; Nathan et al., 1995; Plotsky, Owens & Nemeroff, 1995).
Такого рода изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси можно более конкретно измерить с помощью эндокринных провокационных тестов. Если CRF вводится внутривенно, то хотя он и не может пройти гематоэнцефалический барьер, но достигает CRF-рецепторов в клетках передней доли гипофиза и здесь вызывает высвобождение АКТГ. Редуцированная АКТГ-реакция наблюдалась при депрессивных расстройствах, тревожных расстройствах, посттравматическом стрессовом расстройстве, синдроме хронической усталости, а также при нарушениях пищевого поведения и болевом синдроме. Предполагают, что обусловленная болезнью повышенная активность CRF в ЦНС вызывает снижение регуляции CRF-рецепторов, так что введенный извне CRF застает меньше рецепторов и поэтому менее эффективно высвобождает АКТГ. При повышенном уровне кортизола, разумеется, нужно считаться и с тем, что подавленная АКТГ-реакция может объясняться усиленной кортизолом отрицательной обратной связью.
Сегодня в клинике нередко применяют дексаметазоновый тест. Дексаметазон является синтетическим глюкокортикоидом, который симулирует действие кортизола. Если ввести достаточную дозу дексаметазона, то посредством негативной обратной связи он вызывает полное временное торможение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Это торможение иногда отсутствует — когда вследствие гиперкортизолизма уменьшается число кортизол-рецепторов (Down-регуляция). Соответствующие данные сообщались в отношении пациентов, страдающих депрессией, анорексией и булимией. До сих пор не ясно, отражает ли диагностированный таким образом гиперкортизолизм при этих расстройствах какую-то патогенетическую гиперактивность CRF в головном мозге. Так, гиперкортизолизм, с одной стороны, считают возможным следствием перегрузки, с другой — интерпретируют как причину отдельных психических и соматических симптомов при этих расстройствах.
В Мюнхенском институте психиатрии Макса Планка проводились исследования с комбинированной провокацией дексаметазоном и CRF. На основе вызванного кортизолом дефицита при негативной обратной связи посредством кортизола можно наблюдать усиленную АКТГ-реакцию на CRF. Кроме того, сопоставимые изменения наблюдались у пациентов с паническими расстройствами.