Бауманн Урс, Перре Майнрад. Клиническая психология.

Для научного обсуждения результатов биохимического исследования требуются довольно обстоятельные методические познания, и здесь мы не имеем возможности говорить об этом подробно. В качестве вводной литературы по лабораторной технике измерения веществ, речь о которых пойдет в этой главе, можно рекомендовать книгу, которую написали Гедер и Гедер (Häder & Häder, 1993). Сюда относятся иммунные пробы (например, для измерения стероидных гормонов), жидкостная хроматография (например, для измерения биогенных аминов) или связанные с энзимами иммунные пробы (например, для определения пептидов). Это очень чувствительные измерительные методы, и с их помощью определяются значения, которые сравниваются с известными количествами определяемого вещества, прибавленными к каждой пробе в разных дозировках, с целью построения стандартной кривой. Именно из-за высокой чувствительности этих методов при проведении одной или нескольких проб имеют место легкие колебания значений, и поэтому в серьезных публикациях всегда указывается вариация этих значений в виде коэффициента вариации внутри пробы и соответственно коэффициента вариации между пробами. Область статистически нормальных значений в клинической пробе очень велика, и иногда очень низкие или очень высокие значения еще не считаются патологическими. Это может привести к ошибочным суждениям: например, если у пациента гормоны щитовидной железы в здоровом состоянии находились у нижней границы нормы, а после травмы переместились к верхней границе нормы, то в этом случае изменения физических функций (потливость, сердцебиение и т. д.), наступающие вследствие относительной гиперфункции, иногда ошибочно интерпретируются как психогенные нарушения. Наконец, нельзя забывать, что очень многие количественные значения в биохимии варьируют в зависимости от времени суток (ср. Touitou & Haus, 1992), так что при их сравнении нужно учитывать, в какое время суток бралась проба.

2. Нейрохимические системы, регулирующие поведение

В этом разделе мы кратко опишем важнейшие трансмиттеры в ЦНС, имеющие значение для клинической психологии. Трансмиттеры синтезируются нервными клетками и высвобождаются на аксонных окончаниях. К последним подходят рецепторы, расположенные на отростках (дендритах) или на клеточных телах (сомах) клеток-мишеней. Вся эта система — пресинаптическая мембрана, из которой высвобождаются трансмиттеры, узкая синаптическая щель и постсинаптическая мембрана клетки-мишени, на которой расположены рецепторы, — называется синапсом. Эффективность передачи сигнала зависит от степени стимуляции рецептора. Последняя, в свою очередь, варьирует в зависимости от числа рецепторов, которое может увеличиваться (Up-регуляция) и уменьшаться (Down-регуляция), но также и от расположения молекул трансмиттеров. Количество молекул трансмиттеров зависит, в частности, от объема производства (Synthese) и высвобождения (Release) трансмиттеров, ферментативной инактивации в синаптической щели и обратного захвата (Reuptake) в пресинаптическое окончание аксона. Обратный захват — особенно важный механизм инактивации, который часто поддерживается так называемыми молекулами-транспортерами. Распад освобожденных трансмиттеров в синаптической щели, а также после обратного захвата в пресинаптический аксонный бугорок приводит к возникновению продуктов распада (метаболитов), которые можно измерить, например, в ликворе и которые таким образом опосредованно отражают активность нейронов. Как правило, для отдельных трансмиттеров имеются разные рецепторы с различным действием. Рецепторы при этом могут находиться не только в постсинаптической мембране, но и в пресинаптической. Пресинаптические рецепторы влияют на освобождение трансмиттеров в основном ауторегуляторно. Следует отметить, что в нервных клетках есть также и другие вещества; эти так называемые ко-локализованные трансмиттеры тоже могут влиять на постсинаптическую стимуляцию — как ко-медиаторы, рецепторные протеины или транспортеры.
От всех этих механизмов в существенной мере зависит, взаимодействуют ли — и в каком объеме, если взаимодействуют, — нервные клетки друг с другом. При психических расстройствах и заболеваниях изменения в этих процессах могут быть индуцированы, в частности, переработкой раздражения, опытом, полученным в процессе научения, или генетическими влияниями. Задача психофармакологии — целенаправленно воздействовать на биохимические механизмы, например разрабатывая стимулирующие (агонисты) или блокирующие вещества (антагонисты). Замечательные обзорные работы по этой теме можно найти в учебниках по психофармакологии (см., например, Bloom & Kupfer, 1995; Schatzberg & Nemeroff, 1995).

2.1. Биогенные амины

Биогенные амины — особенно значимые нейромедиаторы в ЦНС. К ним относятся катехоламины дофамин (ДА), норадреналин (НА) и адреналин (А), а также индоламин серотонин (5-гидрокситриптамин; 5-HT). Биогенные амины интенсивно исследовались на протяжении последних тридцати лет.

2.1.1. Дофамин

Основная часть дофаминергических нервных клеток находится, во-первых, в Substantia nigra, откуда аксоны простираются прежде всего в неостриатум (нигростриальную систему), а во-вторых — в вентральном тегментуме, откуда аксоны проецируются преимущественно в лимбическую систему (мезолимбическая система). Меньшие дофаминергические системы находятся в гипоталамусе. К настоящему времени идентифицированы пять дофаминовых рецепторов, один транспортер дофамина влияет на обратный захват трансмиттера (Bannon, Granneman & Kapatos, 1995; Civelli, 1995; Moore & Lookingland, 1995).
Нигростриальная и мезолимбическая ДА-системы вместе регулируют целенаправленное и целесообразное поведение. Нигростриальная система в основном обеспечивает сенсомоторную настройку в ходе действия, а также способствует инициированию целесообразных реакций и ускорению когнитивных функций. Мезолимбическая система влияет на моторный ответ на раздражители с эмоциональным и мотивационным значением и является предпосылкой для аффективно детерминированного, целенаправленного действия (Hellhammer, 1983; Le Moal, 1995).
Наиболее исследованы функциональные и морфологические изменения ДА-системы при болезни Паркинсона и других неврологических заболеваниях, при шизофрении и депрессивных расстройствах. При болезни Паркинсона мы находим нарушение моторных функций (тремор, замедленность движений, ригидность) иногда при довольно раннем нарушении способности к концентрации внимания с последующей деменцией. Первопричиной этого заболевания считается дегенерация ДА-нейронов в Substantia nigra, этим и объясняется терапевтическая эффективность Levadopa, который в головном мозге превращается в ДА и таким образом компенсирует дефицит продукции ДА (Korczyn, 1995).
По-видимому, ДА играет доминантную роль также при шизофрении. С одной стороны, клинически активные нейролептики особенно эффективны тогда, когда повышен метаболит ДА — гомованилиновая кислота (ГВК), а с другой стороны, успех терапии связан со снижением уровня ГВК, и на основании этого можно сделать вывод о функциональной гиперактивности ДА при шизофрении. Патологоанатомические исследования позволяют предположить, что терапевтическая эффективность нейролептиков в первую очередь, возможно, объясняется усилением обмена веществ ДА в стриатуме. Другие данные говорят о том, что при шизофрении имеет место некоторое увеличение числа D1-рецепторов в стриатуме и терапевтический эффект может объясняться также тем, что они блокируются нейролептиками. Необходимо отметить, что хотя ДА-антагонисты и противодействуют галлюцинациям, бредовым переживаниям и формальным расстройствам мышления, но при этом они, пожалуй, усиливают так называемую негативную симптоматику (дефицит побуждений, потеря интересов, уплощение аффекта). Причиной этого является то, что субкортикальной гиперфункции ДА противостоит кортикальная гипофункция, которая передается в первую очередь через мезолимбические D1- и D5-рецепторы. Поэтому в настоящее время наряду с D2-антагонистами в фармакотерапию нередко включают и D1- и D5-агонисты (Kahn & Davis, 1995). Нельзя не упомянуть пептидный гормон нейротензин, который тесно взаимодействует с мезолимбической и нигростриальной дофаминергической системой, а первые результаты фармакологического фундаментального исследования позволяют надеяться, что на основе нейротензин-агонистов может быть разработана группа новых антипсихотиков, свободных от побочных эффектов (Nemeroff, личное сообщение).
При аффективных расстройствах, по-видимому, существенную роль играют норадреналин и серотонин. В последнее время появляется все больше свидетельств того, что клиническая эффективность антидепрессантов сопровождается повышенной ДА-активностью D2- и D3-рецепторов в Nucleus accumbens. Первые доклинические исследования показывают в связи с этим, что агонисты этих рецепторов, возможно, обладают антидепрессивным действием (Willner, 1995).

2.1.2. Норадреналин

Норадреналин является особенно важным медиатором не только в симпатической нервной системе, но и в ЦНС. Норадренергические нервные клетки располагаются в стволе головного мозга, преимущественно в голубом пятне (регион А6), откуда аксоны поднимаются в многочисленные области мозга и спускаются в более глубоко лежащие ареалы ствола мозга и спинного мозга. Кроме этого дорзального норадренергического пучка существует меньший вентральный норадренергический пучок с клеточными телами в области А1 и восходящими путями, простирающимися главным образом к гипоталамусу. В обоих пучках сосуществуют пептиды галанин и нейропептид Y (NPY); они влияют на широкую палитру психических и нейроэндокринных эффектов, которые передаются посредством норадреналина пресинаптически и постсинаптически через различные альфа- и бета-рецепторы (Holmes & Crawley, 1995; Duman & Nestler, 1995). Обратный захват норадреналина тоже регулируется молекулами-транспортерами, специфическое значение которых, правда, известно только приблизительно (Barker & Blakely, 1995).